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LDE225 (sonidegib) 联合多西紫杉醇治疗三阴性 (TN) 晚期乳腺癌 (ABC) 患者的研究 (EDALINE)

2023年3月3日 更新者：Spanish Breast Cancer Research Group

一项 Ib 期剂量递增、开放标签、多中心研究，评估 LDE225 (Sonidegib) 联合多西他赛治疗三阴性 (TN) 晚期乳腺癌 (ABC) 患者“EDALINE”

这是一项单臂、开放标签的 Ib 期研究。 在该试验中，三阴性 (TN) 晚期乳腺癌 (ABC) 患者将接受增加剂量的 LDE225 (sonidegib) 和多西紫杉醇治疗，以确定最大耐受剂量 (MTD)、剂量限制毒性 (DLT) 和推荐的 II 期组合的剂量 (RP2D)。

符合条件的激素受体阴性和人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阴性 ABC 患者将被包括在内，并在每三周周期内接受多西紫杉醇静脉内治疗。 LDE225 将以 400、600 和 800mg 三种剂量水平口服给药，每天一次 (QD)（包括 -1 剂量水平，以防需要降低剂量）。 将在 21 天周期的第 1 天重复治疗，直到影像学或症状进展、不可接受的毒性或撤回知情同意。

研究人员建议在 TN ABC 患者中开展多西紫杉醇与 LDE225 联合治疗的 Ib 期试验，以确定安全性、耐受性和 RP2D，并获得有关联合治疗疗效的一些信息。

研究概览

地位

完全的

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

确定在 TN ABC 患者中口服 LDE225 联合多西他赛的 MTD 和 RP2D。

主要终点：

确定 LDE225 联合多西他赛在每个剂量水平的前两个周期内 DLT 的发生率。

次要目标：

  • 确定与多西紫杉醇联合使用的 LDE225 的安全性和耐受性。
  • 表征 LDE225 与多西紫杉醇联合使用对校正 QT (QTc) 间期的影响及其与全身药物暴露的相关性。
  • 评估多西紫杉醇与 LDE225 联合治疗 TN ABC 患者的疗效。
  • 评价多西紫杉醇与 LDE225 联合用药的药代动力学 (PK)。

次要终点：

  • 安全性将通过标准临床和实验室测试（血液学、血清化学）进行评估。 不良事件等级将由 NCI CTCAE v4.0 定义。
  • QT/QTc 相对于基线 ECG 值的变化以及与全身药物暴露的相关性。
  • 疗效终点是进展时间（TTP）和客观反应率（ORR）。 TTP 是从治疗开始到疾病进展的测量，ORR 由 RECIST 1.1 标准定义为完全反应率 + 部分反应率。
  • PK 将确定 LDE225 是否影响多西紫杉醇的药理学。 血液样本将在方案中规定的时间采集。

探索目标：

  • 通过评估 Hh 信号通路和相关通路的激活来研究潜在的疗效预测生物标志物。
  • 分析药效学 (PD) 治疗对相关样本中 Smo 相关生物标志物和 Hg 靶基因表达的影响。
  • 将生物标志物、PD 和 PK 结果与疗效和毒性数据相关联。

探索性终点：

  • 在肿瘤样本中分析了与通路激活相关的 Hh 基因表达特征（至少 Shh、Smo、Ptch1、Ptch2、Gli1、Gli2）。
  • 皮肤和血液相关样本中 Smo 相关通路生物标志物（至少 Gli1）的变化。
  • 药效学和生物标志物分析结果将与 PK 结果、疗效和毒性数据相关联。

人口统计和基线特征：

标准描述性统计数据，例如均值、中值、范围和比例，将用于总结患者样本并估计感兴趣的参数。 将尽可能提供 95% 的置信区间来估计兴趣。

安全分析：

不良事件数据和严重不良事件将在频率表（总体和强度）中报告。 安全性分析将在接受过至少一剂药物的人群中进行。

疗效分析：

将在已接受至少一剂药物的患有可测量疾病的患者中分析反应。

将在所有接受过至少一剂药物的患者中评估 TTP。

研究人群：

激素受体阴性且 HER2 阴性 ABC 的患者。

研究类型

介入性

注册 (实际的)

12

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 西班牙
      • A Coruña、西班牙、15006
        • Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
      • Madrid、西班牙、28007
        • Hospital General Universitario Gregorio Maranon
      • Madrid、西班牙、28040
        • Hospital Clinico Universitario San Carlos
      • Málaga、西班牙、29010
        • Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria
      • Sevilla、西班牙、41071
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年 及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

女性

描述

纳入标准：

  1. 患者能够理解并遵守方案，并签署知情同意书。
  2. 经组织学证实为晚期乳腺癌的女性。
  3. TN乳腺癌由当地实验室测定。 激素受体 (HR) 阴性定义为雌激素受体 (ER) 和孕激素受体 (PgR) 的免疫组织化学 (IHC) 阳性细胞 < 1%，HER2 阴性定义为原位杂交 (ISH) 阴性或 IHC 0 或 1+在没有 ISH 的情况下（注意：IHC 2+ 患者必须进行 ISH 测定才能确认 HER2 阴性。
  4. 根据 RECIST 1.1 标准可测量或不可测量的疾病。
  5. 患者至少年满 18 岁。
  6. 世界卫生组织 (WHO) 绩效状况 ≤ 1。
  7. 预期寿命≥12周。
  8. 正常范围内的常见实验室值 (…)
  9. 对于绝经前女性和距末次月经日期 < 1 年的女性，在开始研究治疗前 ≤ 72 小时血清妊娠试验阴性。

排除标准：

  1. 接受过 3 种以上的 ABC 既往化疗方案。
  2. 未经治疗的脑转移患者。 然而，中枢神经系统 (CNS) 转移患者如果治疗完成后 > 4 周（包括 放疗和/或手术），在进入研究时肿瘤在临床上是稳定的，并且没有接受皮质类固醇治疗。
  3. 患有急性或慢性肝病或肾病或胰腺炎的患者。
  4. 在考虑参加研究时临床上可检测到的第二原发性恶性肿瘤患者。
  5. 患者无法吞服药片。
  6. HIV 阳性检测史（HIV 检测不是强制性的）。
  7. 乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或丙型肝炎检测结果阳性的病史（乙型或丙型肝炎检测不是强制性的）。
  8. 胃肠 (GI) 功能受损或胃肠道疾病（例如胃肠道疾病） 溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、≥ 2 级腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
  9. 需要积极治疗的外周血管疾病或在开始研究药物前 12 个月内接受过手术。

  10. 心脏功能受损或有临床意义的心脏病 (…)

    • 临床显着心电图异常的既往病史或 QT 间期延长综合征家族史
    • 其他有临床意义的心脏病（例如 充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型高血压病史或抗高血压方案依从性差的病史）
  11. 正在接受已知为 CYP3A4/5 强抑制剂或诱导剂（列于方案附件 3）或由 CYP2B6 或 CYP2C9 代谢的药物（列于方案附件 3）且在进入研究前不能停药的患者，以及在研究期间。 在开始 LDE225 给药前，应停用强 CYP3A4/5 抑制剂药物至少 2 天，并停用强 CYP3A4/5 诱导剂药物至少 1 周。
  12. 在小于用于该治疗的周期长度的时间内接受化疗的患者（例如 < 3 周（对于氟尿嘧啶、多柔比星、表柔比星）在开始研究药物之前或尚未从此类治疗的副作用中恢复。
  13. 接受过生物治疗的患者（例如 抗体）≤ 4 周前开始研究药物或谁还没有从这种治疗的副作用中恢复过来。
  14. 在开始研究药物之前接受小分子治疗 ≤ 5 t1/2 或 ≤ 4 周（以较短者为准）或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。
  15. 在开始研究药物之前接受过任何其他研究药物 ≤ 5 t1/2 或 ≤ 4 周（以较短者为准）或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。
  16. 在开始研究药物前接受宽视野放射治疗（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）≤ 4 周或有限视野放射治疗 ≤ 2 周或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。
  17. 目前正在接受治疗剂量的华法林钠（Coumadin）治疗且不能在开始研究药物前至少 5 天停止治疗的患者。

  18. 目前正在接受免疫抑制治疗并且在开始研究药物之前不能停止治疗的患者，基底细胞癌 (BCC) 患者除外。 在开始 LDE225 给药之前，应停止免疫抑制治疗至少 1 周。

    ……

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：LDE225 (sonidegib) 加多西紫杉醇
符合条件的患者将被纳入并以每三周为周期静脉注射多西紫杉醇 (75mg/m2) 进行治疗，LDE225 将以 400、600 和 800mg QD 三个剂量水平口服给药。 将在 21 天周期的第 1 天重复治疗，直到影像学或症状进展、不可接受的毒性或撤回知情同意。
药品：多西紫杉醇
其他名称：
  • 泰索帝
药品：LDE225
其他名称：
  • 索尼德吉布

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
LDE225（sonidegib）联合多西紫杉醇前两个周期内 DLT 的发生率
大体时间：直到第 2 周期
DLT 被定义为在前两个治疗周期内发生以下任何不良事件或异常实验室值（根据 NCI-CTCAE 版本 4.0 分级），评估为可能、可能或明确与研究药物相关：持续超过一周的 4 级、发热性中性粒细胞减少、出血超过 2 级的 3 级血小板减少、4 级血小板减少、血浆肌酸酐磷酸激酶 (CK) 升高 3-4 级、任何非血液学 4 级毒性或 3 级毒性，除了恶心和呕吐，持续超过 2 周的 2 级 GI 毒性（恶心和呕吐除外），由于治疗相关毒性，无法在 14 天内以当前剂量水平恢复第 2 或第 3 周期的给药。 第 1 和第 2 周期的剂量减少将被视为 DLT
直到第 2 周期
LDE225 (Sonidegib) 与多西紫杉醇联用的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：通过学习治疗，平均2个月
MTD 是通过在 1 至 6 名患者的剂量递增队列中测试增加剂量的 LDE225 来确定的。 MTD 反映了剂量水平中 3 名患者中有 0 名或 6 名患者中有 1 名经历 DLT 的最高测试剂量。
通过学习治疗，平均2个月
LDE225 (Sonidegib) 联合多西紫杉醇的推荐 II 期剂量 (RP2D)
大体时间：通过学习治疗，平均2个月
RP2D 由研究人员根据研究中获得的信息和 MTD 决定。 为了定义 RP2D，考虑了在整个治疗过程中观察到的毒性信息（相对剂量强度和观察到的毒性）。
通过学习治疗，平均2个月

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
经历过不良事件 (AE) 的参与者人数
大体时间：通过学习治疗，平均2个月
安全性通过标准临床和实验室测试评估 [生命体征包括血压、脉搏和体温，筛选时和第 3 周期第 1 天的三次 12 导联心电图，血液测试包括血液学（血红蛋白、血小板计数、红细胞（ RBC)、白细胞 (WBC) 以及分类计数和血清化学（血清肌酐、总胆红素、丙氨酸转氨酶 (ALT)、天冬氨酸转氨酶 (AST)、碱性磷酸酶 (AP)、肌酸磷酸激酶 (CPK)）]。 不良事件等级由 NCI CTCAE v4.0 定义。
通过学习治疗，平均2个月
QT/QTc 从基线和周期 3 ECG 值的变化。
大体时间：从基线到第 3 周期
QTc 间期的特征是比较基线时的 QTc（通过 Fridericia 公式以毫秒 (msec) 测量的 QTc 间期）和第 3 周期给药前、给药后 1 小时、给药后 2 小时、给药后 4 小时和给药后 6 小时。
从基线到第 3 周期
进展时间 (TTP)
大体时间：通过学习治疗，平均2个月
进行肿瘤评估直至疾病进展以评估 TTP。 TTP 被定义为从第一次给药日期到客观确定的疾病进展的第一个日期的时间。 对于未知患有客观确定的进展性疾病的患者，TTP 将在最后一次客观无进展评估之日截尾。 对于在客观疾病进展之前接受后续全身抗癌治疗（从研究治疗中止后）的患者，TTP 将在停药后全身抗癌治疗开始前最后一次客观无进展评估的日期截尾。
通过学习治疗，平均2个月
LDE225 (Sonidegib) 谷浓度（药代动力学 (PK)）
大体时间：直到第 2 周期
为评价 LDE225 对多西他赛 PK 的影响，在第 1 和第 2 治疗周期的第 1 天估计多西他赛的主要药代动力学参数，并在它们之间进行比较。 使用 Phoenix® WinNonlin® 软件（7.0 版）通过非房室法估算 PK 参数。 在多西紫杉醇对 LDE225 PK 的影响的情况下，由于患者在所有评估的 PK 曲线下始终使用两种药物，因此将我们研究中获得的 LDE225 谷浓度与先前开发的 LDE225 PK 模型模拟的浓度进行比较，给出如下单一疗法。 因此，在 NONMEN 7.3 版程序中实施了文献中报道并在健康受试者和晚期实体瘤患者中开发的 LDE225 群体 PK 模型，并在与我们的研究相同剂量后对 LDE225 浓度进行了蒙特卡洛模拟.
直到第 2 周期
第 1 周期和第 2 周期的多西紫杉醇清除率（药代动力学 (PK)）
大体时间：第 1 和第 2 周期
多西紫杉醇的 PK 取样在第 1 周期的第 1 天和治疗的第 2 天以及多西紫杉醇浓度进行。 将血样收集到乙二胺四乙酸 (EDTA) K3 管中，并在通过离心分离血浆后储存在 -70 摄氏度直至分析。
第 1 和第 2 周期
客观缓解率 (ORR)
大体时间：通过学习治疗，平均2个月
使用 RECIST 1.1 标准评估肿瘤反应。 记录了所有治疗的最佳反应。 ORR 定义为在基线时具有可测量疾病的患者中具有完全或部分反应的患者的百分比。
通过学习治疗，平均2个月

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Spanish Breast Cancer Research Group

合作者

Novartis

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2014年5月1日

初级完成 (实际的)

2016年4月1日

研究完成 (实际的)

2016年4月1日

研究注册日期

首次提交

2013年11月12日

首先提交符合 QC 标准的

2014年1月2日

首次发布 (估计)

2014年1月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2023年4月3日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2023年3月3日

最后验证

2023年3月1日

更多信息

与本研究相关的术语

关键字

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • GEICAM/2012-12
  • 2013-001750-96 (EudraCT编号)

此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.

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