Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Studie LDE225 (Sonidegib) v kombinaci s docetaxelem u pacientek s trojitě negativní (TN) pokročilou rakovinou prsu (ABC) (EDALINE)

3. března 2023 aktualizováno: Spanish Breast Cancer Research Group

Eskalace dávky fáze Ib, otevřená, multicentrická studie hodnotící LDE225 (Sonidegib) v kombinaci s docetaxelem u pacientek s trojnásobně negativním (TN) pokročilým karcinomem prsu (ABC) "EDALINE"

Toto je jednoramenná, otevřená studie fáze Ib. V této studii budou pacienti s trojitě negativním (TN) pokročilým karcinomem prsu (ABC) léčeni zvyšujícími se dávkami LDE225 (sonidegib) a docetaxelu, aby se určila maximální tolerovaná dávka (MTD), toxicita limitující dávku (DLT) a doporučená fáze II. Dávka (RP2D) kombinace.

Vhodní pacienti s negativními hormonálními receptory a negativními na receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) ABC budou zařazeni a léčeni docetaxelem intravenózně v každých třítýdenních cyklech. LDE225 se bude podávat perorálně ve třech dávkových úrovních 400, 600 a 800 mg jednou denně (QD) (úroveň -1 dávky je zahrnuta pouze v případě, že je potřeba snížit dávku). Léčba se bude opakovat v den 1 21denního cyklu, dokud radiografická nebo symptomatická progrese, nepřijatelná toxicita nebo odvolání informovaného souhlasu.

Vyšetřovatelé navrhují vyvinout studii fáze Ib s kombinací docetaxelu s LDE225 u pacientů s TN ABC, aby se definovala bezpečnost, snášenlivost a RP2D, a také aby získali určité informace o účinnosti kombinace.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Primární cíl:

Stanovit MTD a RP2D LDE225 podávaného perorálně v kombinaci s docetaxelem u pacientů s TN ABC.

Primární koncový bod:

Stanovit míru výskytu DLT během prvních dvou cyklů LDE225 v kombinaci s docetaxelem v každé dávkové hladině.

Sekundární cíle:

  • Stanovit bezpečnost a snášenlivost LDE225 podávaného v kombinaci s docetaxelem.
  • Charakterizovat účinky LDE225 v kombinaci s docetaxelem na korigované QT (QTc) intervaly a jejich korelaci se systémovou expozicí léčivu.
  • Zhodnotit účinnost kombinace docetaxelu s LDE225 u pacientů s TN ABC.
  • Vyhodnotit farmakokinetiku (PK) kombinace docetaxelu s LDE225.

Sekundární koncové body:

  • Bezpečnost bude hodnocena standardními klinickými a laboratorními testy (hematologie, chemie séra). Stupeň nežádoucích účinků bude definován NCI CTCAE v4.0.
  • Změny QT/QTc od výchozích hodnot EKG a korelace se systémovou expozicí léku.
  • Koncové body účinnosti jsou čas do progrese (TTP) a míra objektivní odpovědi (ORR). TTP se měří od zahájení léčby do progrese onemocnění a ORR je definován kritérii RECIST 1.1 jako míra kompletní odpovědi + míra částečné odpovědi.
  • PK určí, zda LDE225 ovlivňuje farmakologii docetaxelu. Vzorky krve budou odebírány v časech definovaných v protokolu.

Průzkumné cíle:

  • Studovat potenciální prediktivní biomarkery účinnosti vyhodnocením aktivace Hh signální dráhy a souvisejících drah.
  • Analyzovat účinky farmakodynamické (PD) léčby na expresi biomarkerů souvisejících s Smo a cílových genů Hg v korelačních vzorcích.
  • Korelovat nálezy biomarkerů, PD a PK s údaji o účinnosti a toxicitě.

Průzkumné koncové body:

  • Signatura exprese genu Hh spojená s aktivací dráhy (alespoň Shh, Smo, Ptch1, Ptch2, Gli1, Gli2), analyzovaná ve vzorcích nádoru.
  • Změny biomarkerů dráhy související s Smo (alespoň Gli1) v korelačních vzorcích kůže a krve.
  • Výsledky farmakodynamické analýzy a analýzy biomarkerů budou korelovány s PK nálezy, údaji o účinnosti a toxicitě.

Demografické a základní charakteristiky:

Standardní popisné statistiky, jako je průměr, medián, rozsah a podíl, budou použity k shrnutí vzorku pacientů a k odhadu sledovaných parametrů. Kdykoli to bude možné, pro odhady zájmu budou poskytnuty 95% intervaly spolehlivosti.

Bezpečnostní analýzy:

Údaje o nežádoucích účincích a závažných nežádoucích účincích budou uvedeny v tabulkách četnosti (celkově a podle intenzity). Bezpečnostní analýza bude provedena u populace, která dostala alespoň jednu dávku léků.

Analýzy účinnosti:

Odpověď bude analyzována u pacientů s měřitelným onemocněním, kteří dostali alespoň jednu dávku léků.

TTP bude hodnocena u všech pacientů, kteří dostali alespoň jednu dávku léků.

Studijní populace:

Pacientka s negativními hormonálními receptory a HER2 negativní ABC.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

12

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Španělsko
      • A Coruña, Španělsko, 15006
        • Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
      • Madrid, Španělsko, 28007
        • Hospital General Universitario Gregorio Marañon
      • Madrid, Španělsko, 28040
        • Hospital Clinico Universitario San Carlos
      • Málaga, Španělsko, 29010
        • Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria
      • Sevilla, Španělsko, 41071
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

18 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Ženský

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Pacient je schopen porozumět protokolu a dodržovat jej a podepsal dokument informovaného souhlasu.
  2. Ženy s histologicky potvrzeným pokročilým karcinomem prsu.
  3. TN karcinom prsu místním laboratorním stanovením. Negativní hormonální receptor (HR) definovaný jako < 1 % pozitivních buněk podle imunohistochemie (IHC) pro estrogenový receptor (ER) i progesteronový receptor (PgR) a negativní HER2 definovaný jako negativní hybridizace in situ (ISH) nebo IHC 0 nebo 1+ v nepřítomnosti ISH (Poznámka: pacienti s IHC 2+ musí mít stanovení ISH, aby se potvrdila negativita HER2.
  4. Měřitelné nebo neměřitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1.
  5. Pacientovi je minimálně 18 let.
  6. Stav výkonnosti Světové zdravotnické organizace (WHO) ≤ 1.
  7. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
  8. Běžné laboratorní hodnoty v normálním rozmezí (…)
  9. Negativní těhotenský test v séru ≤ 72 hodin před zahájením studijní léčby u žen před menopauzou a u žen < 1 rok od data poslední menstruace.

Kritéria vyloučení:

  1. Absolvovali více než 3 předchozí chemoterapeutické režimy pro ABC.
  2. Pacienti s neléčenými metastázami v mozku. Pacient s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) se však může této studie zúčastnit, pokud uplynou > 4 týdny od ukončení léčby (vč. ozařování a/nebo chirurgickém zákroku), je klinicky stabilní s ohledem na nádor v době vstupu do studie a není léčen kortikosteroidy.
  3. Pacienti s akutním nebo chronickým onemocněním jater nebo ledvin nebo pankreatitidou.
  4. Pacienti s druhým primárním maligním onemocněním, které je klinicky detekovatelné v době zvažování zařazení do studie.
  5. Pacienti nemohou polykat tablety.
  6. Anamnéza pozitivního testu na HIV (testování na HIV není povinné).
  7. Anamnéza pozitivního výsledku testu na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo hepatitidy C (testování na hepatitidu B nebo C není povinné).
  8. Poškození gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem ≥ 2. stupně, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
  9. Onemocnění periferních cév vyžadující aktivní léčbu nebo po operaci < 12 měsíců před zahájením studie.

  10. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné onemocnění srdce (…)

    • Anamnéza klinicky významných abnormalit EKG nebo rodinná anamnéza syndromu prodlouženého QT intervalu
    • Jiná klinicky významná srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, labilní hypertenze v anamnéze nebo špatná kompliance s antihypertenzním režimem v anamnéze)
  11. Pacienti, kteří dostávají léčbu léky, o kterých je známo, že jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4/5 (uvedené v příloze protokolu 3) nebo léky metabolizovanými CYP2B6 nebo CYP2C9 (uvedené v příloze protokolu 3), které nelze před vstupem do studie vysadit a po dobu studia. Léky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, by měly být vysazeny alespoň na 2 dny a silné induktory CYP3A4/5 alespoň 1 týden před zahájením podávání LDE225.
  12. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii během období, které je < délka cyklu použitého pro tuto léčbu (např. < 3 týdny pro fluorouracil, doxorubicin, epirubicin) před zahájením studovaného léku nebo kteří se neupravili z vedlejších účinků takové léčby.
  13. Pacienti, kteří podstoupili biologickou léčbu (např. protilátky) ≤ 4 týdny před zahájením studovaného léku nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie.
  14. Pacienti, kteří byli léčeni terapeutikem s malou molekulou ≤ 5 t1/2 nebo ≤ 4 týdny (podle toho, co je kratší) před zahájením studovaného léku, nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie.
  15. Pacienti, kteří před zahájením studie užívali jakékoli jiné zkoumané látky ≤ 5 t1/2 nebo ≤ 4 týdny (podle toho, co je kratší), nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
  16. Pacienti, kteří podstoupili širokopásmovou radioterapii (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku, nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie.
  17. Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni terapeutickými dávkami warfarinu sodného (Coumadin), kteří nemohou tuto léčbu přerušit alespoň 5 dní před zahájením studie.

  18. Pacienti, kteří v současné době dostávají imunosupresivní léčbu au nichž nelze léčbu před zahájením studie ukončit, s výjimkou pacientů s bazaliomem (BCC). Imunosupresivní léčba by měla být přerušena alespoň 1 týden před zahájením podávání LDE225.

    …

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: LDE225 (sonidegib) plus docetaxel
Vhodní pacienti budou zahrnuti a léčeni docetaxelem intravenózně (75 mg/m2) v každých třítýdenních cyklech a LDE225 bude podáván perorálně ve třech úrovních dávky 400, 600 a 800 mg QD. Léčba se bude opakovat v den 1 21denního cyklu, dokud radiografická nebo symptomatická progrese, nepřijatelná toxicita nebo odvolání informovaného souhlasu.
Lék: Docetaxel
Ostatní jména:
  • Taxotere
Lék: LDE225
Ostatní jména:
  • Sonidegib

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra výskytu DLT během prvních dvou cyklů LDE225 (Sonidegib) v kombinaci s docetaxelem
Časové okno: Až do cyklu 2
DLT byla definována jako výskyt některé z následujících nežádoucích příhod nebo abnormálních laboratorních hodnot (klasifikovaných podle NCI-CTCAE verze 4.0) hodnocených jako možná, pravděpodobně nebo definitivně související se studovanými léky, vyskytující se během prvních dvou cyklů léčby: Neutropenie stupeň 4 trvající déle než jeden týden, febrilní neutropenie, trombocytopenie 3. stupně s krvácením vyšším než 2. stupeň, trombocytopenie 4. stupně, zvýšená plazmatická kreatininfosfokináza (CK) stupeň 3-4, jakákoli nehematologická toxicita 4. stupně nebo toxicita 3. stupně kromě nevolnost a zvracení, GI toxicita 2. stupně (kromě nevolnosti a zvracení) trvající déle než 2 týdny, Neschopnost obnovit dávkování pro cykly 2 nebo 3 na aktuální úrovni dávky během 14 dnů z důvodu toxicity související s léčbou. Snížení dávky v cyklech 1 a 2 bude považováno za DLT
Až do cyklu 2
Maximální tolerovaná dávka (MTD) LDE225 (Sonidegib) v kombinaci s docetaxelem
Časové okno: Prostřednictvím studijní léčby v průměru 2 měsíce
MTD byla stanovena testováním zvyšujících se dávek LDE225 na kohortách s eskalací dávky 1 až 6 pacientů. MTD odráží nejvyšší testovanou dávku, při které DLT zažívá 0 ze 3 nebo 1 ze 6 pacientů mezi úrovněmi dávek.
Prostřednictvím studijní léčby v průměru 2 měsíce
Doporučená dávka fáze II (RP2D) LDE225 (Sonidegib) v kombinaci s docetaxelem
Časové okno: Prostřednictvím studijní léčby v průměru 2 měsíce
O RP2D rozhodli výzkumní pracovníci s ohledem na informace získané ve studii a na základě MTD. Pro definování RP2D byly vzaty v úvahu informace o toxicitě pozorované během plné léčby (relativní intenzita dávky a pozorovaná toxicita).
Prostřednictvím studijní léčby v průměru 2 měsíce

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků, kteří zažili nežádoucí příhody (AE)
Časové okno: Prostřednictvím studijní léčby v průměru 2 měsíce
Bezpečnost byla hodnocena standardními klinickými a laboratorními testy [životní funkce včetně krevního tlaku, pulzu a tělesné teploty, trojité 12svodové EKG při screeningu a v den 1 3. cyklu krevní testy včetně hematologie (hemoglobin, počet krevních destiček, červené krvinky ( RBC), bílé krvinky (WBC) s diferenciálním počtem a chemií séra (sérový kreatinin, celkový bilirubin, alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), alkalická fosfatáza (AP), kreatinfosfokináza (CPK))]. Stupeň nežádoucích účinků byl definován NCI CTCAE v4.0.
Prostřednictvím studijní léčby v průměru 2 měsíce
Změny QT/QTc od výchozích hodnot a hodnot EKG cyklu 3.
Časové okno: Od základní linie do cyklu 3
Intervaly QTc byly charakterizovány porovnáním QTc na začátku (interval QTc měřený v milisekundách (ms) podle Fridericiova vzorce) a v cyklu 3 před dávkou, 1 hodinu po dávce, 2 hodiny po dávce, 4 hodiny po dávce a 6 hodin po dávce.
Od základní linie do cyklu 3
Čas do progrese (TTP)
Časové okno: Prostřednictvím studijní léčby v průměru 2 měsíce
Hodnocení nádoru bylo prováděno až do progrese onemocnění, aby se vyhodnotil TTP. TTP je definována jako doba od data první dávky do prvního data objektivně určeného progresivního onemocnění. U pacientů, o kterých není známo, že mají objektivně určené progresivní onemocnění, bude TTP cenzurována k datu posledního objektivního hodnocení bez progrese. U pacientů, kteří dostávají následnou systémovou protinádorovou léčbu (po přerušení léčby ve studii) před objektivní progresí onemocnění, bude TTP cenzurována k datu posledního objektivního hodnocení bez progrese před zahájením postdiskontinenční systémové protinádorové léčby.
Prostřednictvím studijní léčby v průměru 2 měsíce
LDE225 (Sonidegib) Minimální koncentrace (farmakokinetika (PK))
Časové okno: Až do cyklu 2
Pro vyhodnocení účinku LDE225 na PK docetaxelu byly odhadnuty hlavní farmakokinetické parametry docetaxelu v den 1 cyklů 1 a 2 léčby a mezi nimi byly porovnány. PK parametry byly odhadnuty nekompartmentovým přístupem pomocí softwaru Phoenix® WinNonlin® (verze 7.0). V případě účinku docetaxelu na farmakokinetiku LDE225, protože pacienti byli vždy pod oběma léky ve všech hodnocených farmakokinetických profilech, byly minimální koncentrace LDE225 získané v naší studii porovnány s koncentracemi simulovanými z dříve vyvinutého PK modelu z LDE225 uvedeného jako monoterapie. Proto byl v programu NONMEN verze 7.3 implementován populační PK model LDE225 uváděný v literatuře a vyvinutý u zdravých jedinců a pacientů s pokročilými solidními nádory a byly provedeny Monte-Carlo simulace koncentrací LDE225 po stejných dávkách, než jaké jsou v naší studii. .
Až do cyklu 2
Clearance docetaxelu v cyklu 1 a cyklu 2 (farmakokinetika (PK))
Časové okno: Cykly 1 a 2
PK odběr vzorků docetaxelu byl proveden v den 1 cyklu 1 a 2 léčby a koncentrací docetaxelu. Vzorky krve byly odebrány do zkumavek s kyselinou ethylendiamintetraoctovou (EDTA) K3 a po oddělení plazmy centrifugací byly skladovány při -70 stupních Celsia až do analýzy.
Cykly 1 a 2
Míra objektivní odezvy (ORR)
Časové okno: Prostřednictvím studijní léčby v průměru 2 měsíce
Nádorová odpověď byla hodnocena pomocí kritérií RECIST 1.1. Byla zaznamenána nejlepší odezva v rámci celé léčby. ORR je definováno jako procento pacientů s úplnou nebo částečnou odpovědí z pacientů, kteří měli měřitelné onemocnění na začátku.
Prostřednictvím studijní léčby v průměru 2 měsíce

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Spanish Breast Cancer Research Group

Spolupracovníci

Novartis

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Užitečné odkazy

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. května 2014

Primární dokončení (Aktuální)

1. dubna 2016

Dokončení studie (Aktuální)

1. dubna 2016

Termíny zápisu do studia

První předloženo

12. listopadu 2013

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

2. ledna 2014

První zveřejněno (Odhad)

6. ledna 2014

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

3. dubna 2023

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

3. března 2023

Naposledy ověřeno

1. března 2023

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • GEICAM/2012-12
  • 2013-001750-96 (Číslo EudraCT)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Pokročilá rakovina prsu

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Trinidad & Tobago

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit