Ezt az oldalt automatikusan lefordították, és a fordítás pontossága nem garantált. Kérjük, olvassa el a angol verzió forrásszöveghez.

Az LDE225 (Sonidegib) vizsgálata docetaxellel kombinációban hármas negatív (TN) előrehaladott emlőrákos (ABC) betegeknél (EDALINE)

2023. március 3. frissítette: Spanish Breast Cancer Research Group

Fázis Ib dóziseszkaláció, nyílt, többközpontú vizsgálat az LDE225-öt (Sonidegib) docetaxellel kombinációban értékelve hármas negatív (TN) előrehaladott emlőrákos (ABC) betegeknél "EDALINE"

Ez egy egykarú, nyílt, Ib fázisú vizsgálat. Ebben a vizsgálatban a hármas negatív (TN) előrehaladott emlőrákban (ABC) szenvedő betegeket növekvő dózisú LDE225-tel (sonidegib) és docetaxellel kezelik a maximálisan tolerálható dózis (MTD), a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) és az ajánlott fázis II. A kombináció dózisa (RP2D).

A hormonreceptor-negatív és a humán epidermális növekedési faktor 2-es (HER2) negatív ABC-ben szenvedő betegeket bevonják és intravénásan docetaxellel kezelik háromhetes ciklusokban. Az LDE225-öt orálisan három dózisszintben, 400, 600 és 800 mg naponta egyszer (QD) adják be (egy -1 dózisszintet tartalmaznak arra az esetre, ha dóziscsökkentésre van szükség). A kezelést a 21 napos ciklus 1. napján meg kell ismételni mindaddig, amíg radiográfiai vagy tüneti progresszió, elfogadhatatlan toxicitás vagy a beleegyezés visszavonása megtörténik.

A kutatók azt javasolják, hogy dolgozzanak ki egy fázis Ib vizsgálatot docetaxel és LDE225 kombinációjával TN ABC-ben szenvedő betegeknél, hogy meghatározzák a biztonságosságot, a tolerálhatóságot és az RP2D-t, valamint hogy rendelkezzenek a kombináció hatékonyságáról.

A tanulmány áttekintése

Állapot

Befejezve

Körülmények

Beavatkozás / kezelés

Részletes leírás

Elsődleges feladat:

Orálisan docetaxellel kombinált LDE225 MTD és RP2D meghatározására TN ABC betegekben.

Elsődleges végpont:

A DLT előfordulási arányának meghatározása az LDE225 docetaxellel kombinált első két ciklusában minden dózisszinten.

Másodlagos célok:

  • Az LDE225 docetaxellel kombinációban adott biztonságosságának és tolerálhatóságának meghatározása.
  • Jellemezni az LDE225 docetaxellel kombinált hatását a korrigált QT (QTc) intervallumokra és ezek összefüggését a szisztémás gyógyszerexpozícióval.
  • A docetaxel és LDE225 kombináció hatékonyságának értékelése TN ABC betegekben.
  • A docetaxel és az LDE225 kombináció farmakokinetikájának (PK) értékelése.

Másodlagos végpontok:

  • A biztonságot standard klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal (hematológiai, szérumkémiai) értékelik. A nemkívánatos események fokozatát az NCI CTCAE v4.0 határozza meg.
  • A QT/QTc változása a kiindulási EKG-értékekhez képest és összefüggés a szisztémás gyógyszerexpozícióval.
  • A hatékonysági végpontok a progresszióig eltelt idő (TTP) és az objektív válaszarány (ORR). A TTP-t a kezelés megkezdésétől a betegség progressziójáig mérik, és az ORR-t a RECIST 1.1 kritériumok szerint határozzák meg: teljes válaszarány + részleges válaszarány.
  • A PK határozza meg, hogy az LDE225 befolyásolja-e a docetaxel farmakológiáját. A vérmintákat a protokollban meghatározott időpontokban veszik.

Kutatási célok:

  • A hatékonyság potenciális prediktív biomarkereinek tanulmányozása a Hh jelátviteli útvonal és a kapcsolódó útvonalak aktiválásának értékelésével.
  • A farmakodinámiás (PD) kezelés hatásainak elemzése a Smo-rokon biomarkerek és a Hg célgének expressziójára korrelatív mintákban.
  • A biomarker, PD és PK eredmények összefüggésbe hozása a hatékonysági és toxicitási adatokkal.

Feltáró végpontok:

  • A Hh gén expressziós aláírása az útvonal aktiválásához kapcsolódik (legalább Shh, Smo, Ptch1, Ptch2, Gli1, Gli2), tumormintákban elemezve.
  • Változások a Smo-hoz kapcsolódó biomarkerekben (legalább Gli1) bőr- és vérkorrelatív mintákban.
  • A farmakodinámiás és a biomarker elemzés eredményeit összefüggésbe kell hozni a farmakokinetikai eredményekkel, a hatékonysági és toxicitási adatokkal.

Demográfiai adatok és alapjellemzők:

Szabványos leíró statisztikákat, például az átlagot, a mediánt, a tartományt és az arányt használjuk a betegminta összegzésére és az érdeklődésre számot tartó paraméterek becslésére. Az érdeklődésre számot tartó becslésekhez lehetőség szerint 95%-os konfidencia intervallumokat kell megadni.

Biztonsági elemzések:

A nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatokat és a súlyos nemkívánatos eseményeket gyakorisági táblázatokban kell jelenteni (összességében és intenzitás szerint). A biztonsági elemzést azon populációban kell elvégezni, amely legalább egy adag gyógyszert kapott.

Hatékonysági elemzések:

A választ azoknál a mérhető betegségben szenvedő betegeknél elemzik, akik legalább egy adag gyógyszert kaptak.

A TTP-t minden olyan betegnél értékelik, aki legalább egy adag gyógyszert kapott.

Vizsgálati populáció:

Hormonális receptor negatív és HER2 negatív ABC beteg.

Tanulmány típusa

Beavatkozó

Beiratkozás (Tényleges)

12

Fázis

  • 1. fázis

Kapcsolatok és helyek

Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.

Tanulmányi helyek

  • Spanyolország
      • A Coruña, Spanyolország, 15006
        • Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
      • Madrid, Spanyolország, 28007
        • Hospital General Universitario Gregorio Marañon
      • Madrid, Spanyolország, 28040
        • Hospital Clinico Universitario San Carlos
      • Málaga, Spanyolország, 29010
        • Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria
      • Sevilla, Spanyolország, 41071
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio

Részvételi kritériumok

A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.

Jogosultsági kritériumok

Tanulmányozható életkorok

18 év és régebbi (Felnőtt, Idősebb felnőtt)

Egészséges önkénteseket fogad

Nem

Tanulmányozható nemek

Női

Leírás

Bevételi kritériumok:

  1. A beteg képes megérteni és betartani a protokollt, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot.
  2. Szövettanilag igazolt előrehaladott emlőrákos nők.
  3. TN emlőrák helyi laboratóriumi meghatározással. Hormonális receptor (HR) negatív, az immunhisztokémia (IHC) szerint < 1% pozitív sejtek mind az ösztrogénreceptor (ER), mind a progeszteronreceptor (PgR) tekintetében, és a HER2 negatív, mint in situ hibridizáció (ISH) negatív vagy IHC 0 vagy 1+ ISH hiányában (Megjegyzés: az IHC 2+-ban szenvedő betegeknél ISH-meghatározást kell végezni a HER2 negativitás megerősítéséhez.
  4. Mérhető vagy nem mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumai szerint.
  5. A beteg legalább 18 éves.
  6. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) teljesítményének státusza ≤ 1.
  7. Várható élettartam ≥ 12 hét.
  8. Általános laboratóriumi értékek a normál tartományon belül (…)
  9. Negatív szérum terhességi teszt ≤ 72 órával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt premenopauzális nőknél és az utolsó menstruáció dátumától számított 1 évnél fiatalabb nőknél.

Kizárási kritériumok:

  1. Korábban több mint 3 kemoterápiás kezelésben részesült ABC miatt.
  2. Kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek. A központi idegrendszeri (CNS) áttétekkel rendelkező betegek azonban részt vehetnek ebben a vizsgálatban, ha a kezelés befejezése után több mint 4 hét (beleértve a besugárzás és/vagy műtét), klinikailag stabil a daganat tekintetében a vizsgálatba való belépés időpontjában, és nem részesül kortikoszteroid kezelésben.
  3. Akut vagy krónikus máj- vagy vesebetegségben vagy hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek.
  4. Második elsődleges rosszindulatú daganatban szenvedő betegek, akik klinikailag kimutathatók a vizsgálatba való felvétel megfontolásakor.
  5. A tablettát lenyelni képtelen betegek.
  6. Pozitív HIV-teszt anamnézisében (a HIV-teszt nem kötelező).
  7. Pozitív Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy Hepatitis C teszteredmény az anamnézisben (a hepatitis B vagy C vizsgálat nem kötelező).
  8. A gyomor-bélrendszeri (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség (pl. fekélyes betegség, ellenőrizetlen hányinger, hányás, ≥ 2-es fokozatú hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
  9. Perifériás vaszkuláris betegség, amely aktív terápiát igényel, vagy a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 12 hónappal korábban műtéten esett át.

  10. Károsodott szívműködés vagy klinikailag jelentős szívbetegség (…)

    • Klinikailag jelentős EKG-eltérések a múltban, vagy a családban előfordult megnyúlt QT-intervallum szindróma
    • Egyéb klinikailag jelentős szívbetegség (pl. pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan magas vérnyomás, labilis hipertónia a kórtörténetben, vagy a kórtörténetben előforduló alacsony vérnyomáscsökkentő kezelési rend betartása)
  11. Azok a betegek, akik a CYP3A4/5 erős inhibitorai vagy induktorai (amelyek a 3. jegyzőkönyv mellékletében szerepelnek) vagy a CYP2B6 vagy CYP2C9 által metabolizált gyógyszerekkel (a 3. jegyzőkönyv mellékletében felsorolva) részesülnek, és a kezelést nem lehet abbahagyni a vizsgálatba való belépés előtt, és a vizsgálat idejére. Az erős CYP3A4/5 gátló gyógyszereket az LDE225 adagolás megkezdése előtt legalább 2 napig, az erős CYP3A4/5 induktorokat pedig legalább 1 hétig fel kell függeszteni.
  12. Azok a betegek, akik olyan időtartamon belül kaptak kemoterápiát, amely < az adott kezeléshez használt ciklushossz (pl. < 3 héttel a fluorouracil, doxorubicin, epirubicin esetében) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak fel az ilyen terápia mellékhatásaiból.
  13. Biológiai terápiában részesült betegek (pl. antitestek) ≤ 4 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak fel az ilyen terápia mellékhatásaiból.
  14. Olyan betegek, akiket kis molekulájú terápiával kezeltek ≤ 5 t1/2 vagy ≤ 4 hétig (amelyik rövidebb) a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból.
  15. Azok a betegek, akik ≤ 5 t1/2 vagy ≤ 4 hétig (amelyik rövidebb) kaptak bármilyen más vizsgálati szert a vizsgált gyógyszer szedésének megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak fel az ilyen terápia mellékhatásaiból.
  16. Azok a betegek, akik a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt ≤ 4 hétig széleskörű sugárterápiában (beleértve a terápiás radioizotópokat, például a stroncium 89-et) vagy korlátozott térben végzett sugárkezelésben részesültek ≤ 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy akik nem gyógyultak meg az ilyen terápia mellékhatásaiból.
  17. Azok a betegek, akik jelenleg terápiás dózisú warfarin-nátriummal (Coumadin) kapnak kezelést, és nem hagyhatják abba ezt a kezelést legalább 5 nappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt.

  18. Azok a betegek, akik jelenleg immunszuppresszív kezelésben részesülnek, és akiknél a kezelést nem lehet abbahagyni a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, kivéve a bazális sejtes karcinómában (BCC) szenvedő betegeket. Az immunszuppresszív kezelést az LDE225 adagolásának megkezdése előtt legalább 1 hétig fel kell függeszteni.

    …

Tanulási terv

Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.

Hogyan készül a tanulmány?

Tervezési részletek

  • Elsődleges cél: Kezelés
  • Kiosztás: N/A
  • Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
  • Maszkolás: Nincs (Open Label)

Fegyverek és beavatkozások

Résztvevő csoport / kar
Beavatkozás / kezelés
Kísérleti: LDE225 (sonidegib) plusz docetaxel
A jogosult betegeket bevonják és intravénásan (75 mg/m2) docetaxellel kezelik háromhetente ciklusokban, és az LDE225-öt orálisan adják be három dózisszintben: 400, 600 és 800 mg QD. A kezelést a 21 napos ciklus 1. napján meg kell ismételni mindaddig, amíg radiográfiai vagy tüneti progresszió, elfogadhatatlan toxicitás vagy a beleegyezés visszavonása megtörténik.
Drog: Docetaxel
Más nevek:
  • Taxotere
Drog: LDE225
Más nevek:
  • Sonidegib

Mit mér a tanulmány?

Elsődleges eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
A DLT előfordulási aránya az LDE225 (Sonidegib) első két ciklusában docetaxellel kombinálva
Időkeret: A 2. ciklusig
A DLT-t a következő nemkívánatos események vagy abnormális laboratóriumi értékek (az NCI-CTCAE 4.0 verziója szerint osztályozva) bármelyikének előfordulásaként határozták meg, amelyekről úgy ítélték meg, hogy valószínűleg, valószínűleg vagy véglegesen összefüggenek a vizsgált gyógyszerekkel, és amelyek a kezelés első két ciklusában fordulnak elő: Neutropénia egy hétnél tovább tartó 4-es fokozat, lázas neutropenia, 3-as fokozatú thrombocytopenia több mint 2-es vérzéssel, thrombocytopenia 4-es fokozat, emelkedett plazma kreatinin-foszfokináz (CK) 3-4-es fokozat, bármely nem hematológiai 4-es fokozatú toxicitás vagy 3-as fokozatú toxicitás kivételével hányinger és hányás, 2. fokozatú GI toxicitás (kivéve a hányingert és hányást), amely több mint 2 hétig tart, Képtelenség a 2. vagy 3. ciklusban az adagolást a jelenlegi dózisszinten 14 napon belül folytatni a kezeléssel összefüggő toxicitás miatt. Az 1. és 2. ciklusban a dóziscsökkentés DLT-nek minősül
A 2. ciklusig
Az LDE225 (Sonidegib) maximális tolerált dózisa (MTD) docetaxellel kombinációban
Időkeret: A vizsgálati kezelés során átlagosan 2 hónap
Az MTD-t az LDE225 növekvő dózisainak tesztelésével határozták meg 1-6 beteg dóziseszkalációs kohorszában. Az MTD azt a legmagasabb tesztelt dózist tükrözi, amelyben a dózisszintek közül 3-ból 0 vagy 6 betegből 1 tapasztal DLT-t.
A vizsgálati kezelés során átlagosan 2 hónap
Az LDE225 (Sonidegib) javasolt II. fázisú dózisa (RP2D) docetaxellel kombinálva
Időkeret: A vizsgálati kezelés során átlagosan 2 hónap
Az RP2D-t a vizsgálók a vizsgálat során szerzett információk és az MTD alapján határozták meg. Az RP2D meghatározásához figyelembe vették a teljes kezelés során megfigyelt toxicitásra vonatkozó információkat (relatív dózisintenzitás és megfigyelt toxicitás).
A vizsgálati kezelés során átlagosan 2 hónap

Másodlagos eredményintézkedések

Eredménymérő
Intézkedés leírása
Időkeret
Azon résztvevők száma, akik nemkívánatos eseményeket tapasztaltak (AE)
Időkeret: A vizsgálati kezelés során átlagosan 2 hónap
A biztonságot standard klinikai és laboratóriumi vizsgálatokkal értékelték [létfontosságú jelek, köztük vérnyomás, pulzus és testhőmérséklet, háromszori 12 elvezetéses EKG a szűréskor és a 3. ciklus 1. napján, vérvizsgálatok, beleértve a hematológiai vizsgálatokat (hemoglobin, vérlemezkeszám, vörösvértestek Vvt), fehérvérsejtek (WBC) differenciált számmal és szérumkémiával (szérum kreatinin, összbilirubin, alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST), alkalikus foszfatáz (AP), kreatin-foszfokináz (CPK))]. A mellékhatások fokozatát az NCI CTCAE v4.0 határozta meg.
A vizsgálati kezelés során átlagosan 2 hónap
A QT/QTc változásai a kiindulási és a 3. ciklus EKG-értékeihez képest.
Időkeret: Az alapvonaltól a 3. ciklusig
A QTc-intervallumokat a kiindulási QTc összehasonlításával jellemezték (a QTc-intervallum ezredmásodpercben (msec) mérve Fridericia képletével) és a 3. ciklusban az adagolás előtt, 1 órával az adagolás után, 2 órával az adagolás után, 4 órával az adagolás után és 6 órával az adagolás után.
Az alapvonaltól a 3. ciklusig
Idő a fejlődéshez (TTP)
Időkeret: A vizsgálati kezelés során átlagosan 2 hónap
A TTP értékelése érdekében a daganatok értékelését a betegség progressziójáig végeztük. A TTP az első adagtól az objektíven meghatározott progresszív betegség első időpontjáig eltelt idő. Azoknál a betegeknél, akikről nem ismert, hogy objektíven meghatározott progresszív betegségük van, a TTP-t az utolsó objektív progressziómentes értékelés időpontjában cenzúrázzák. Azoknál a betegeknél, akik ezt követően szisztémás rákellenes kezelésben részesülnek (a vizsgálati kezelés abbahagyása után) a betegség objektív progressziója előtt, a TTP-t az utolsó objektív progressziómentes értékelés időpontjában cenzúrázzák a megszakítás utáni szisztémás rákellenes terápia megkezdése előtt.
A vizsgálati kezelés során átlagosan 2 hónap
LDE225 (Sonidegib) minimális koncentráció (farmakokinetika (PK))
Időkeret: A 2. ciklusig
Az LDE225 docetaxel PK-ra gyakorolt ​​hatásának értékeléséhez a docetaxel fő farmakokinetikai paramétereit az 1. és 2. kezelési ciklus 1. napján becsülték meg, és ezeket összehasonlították. A PK paramétereket nem kompartmentális megközelítéssel, Phoenix® WinNonlin® szoftverrel (7.0-s verzió) becsültük meg. A docetaxel LDE225 PK-ra gyakorolt ​​hatása esetében, mivel a betegek mindig mindkét gyógyszer alatt voltak az összes értékelt PK-profilnál, a vizsgálatunkban kapott LDE225 legalacsonyabb koncentrációkat hasonlítottuk össze a korábban kifejlesztett LDE225 PK-modellből szimuláltokkal. monoterápia. Ezért az LDE225 irodalomban közölt, egészséges alanyokon és előrehaladott szolid tumoros betegeken kifejlesztett populációs PK modelljét a NONMEN 7.3-as verziójában implementáltuk, és Monte-Carlo szimulációkat végeztünk az LDE225 koncentrációira a vizsgálatunkkal azonos dózisok után. .
A 2. ciklusig
Docetaxel clearance az 1. és 2. ciklusban (farmakokinetika (PK))
Időkeret: 1. és 2. ciklus
A docetaxel farmakokinetikai mintavételét a kezelés 1. és 2. ciklusának 1. napján és a docetaxel-koncentrációkon végeztük. A vérmintákat etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) K3 csövekbe gyűjtöttük, majd centrifugálással végzett plazma-elválasztás után -70 Celsius-fokon tároltuk az elemzésig.
1. és 2. ciklus
Objektív válaszarány (ORR)
Időkeret: A vizsgálati kezelés során átlagosan 2 hónap
A tumorválaszt a RECIST 1.1 kritériumok alapján értékelték. Az összes kezelés során a legjobb választ rögzítették. Az ORR a teljes vagy részleges választ adó betegek százalékos aránya azon betegek között, akiknél mérhető betegség volt a kiinduláskor.
A vizsgálati kezelés során átlagosan 2 hónap

Együttműködők és nyomozók

Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.

Szponzor

Spanish Breast Cancer Research Group

Együttműködők

Novartis

Publikációk és hasznos linkek

A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.

Általános kiadványok

Hasznos linkek

Tanulmányi rekorddátumok

Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.

Tanulmány főbb dátumok

Tanulmány kezdete

2014. május 1.

Elsődleges befejezés (Tényleges)

2016. április 1.

A tanulmány befejezése (Tényleges)

2016. április 1.

Tanulmányi regisztráció dátumai

Először benyújtva

2013. november 12.

Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2014. január 2.

Első közzététel (Becslés)

2014. január 6.

Tanulmányi rekordok frissítései

Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)

2023. április 3.

Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak

2023. március 3.

Utolsó ellenőrzés

2023. március 1.

Több információ

A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések

Kulcsszavak

További vonatkozó MeSH feltételek

Egyéb vizsgálati azonosító számok

  • GEICAM/2012-12
  • 2013-001750-96 (EudraCT szám)

Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .

Klinikai vizsgálatok a Előrehaladott emlőrák

Klinikai vizsgálatok a Docetaxel

Keressen hasonló próbaverziókban

Szponzorok és közreműködők

Egészségi állapot

Kábítószer-beavatkozások

CROs by country

CROs in Kazakhstan

Körülmények

Ritka betegségek

Kábítószer-beavatkozások

Táplálék-kiegészítők

Szponzor / közreműködők

Helyek

Iratkozz fel