삼중음성(TN) 진행성 유방암(ABC) 환자에서 LDE225(Sonidegib)와 도세탁셀 병용 연구 (EDALINE)
2023년 3월 3일 업데이트: Spanish Breast Cancer Research Group
삼중음성(TN) 진행성 유방암(ABC) 환자 "EDALINE"에서 도세탁셀과 조합된 LDE225(Sonidegib)를 평가하는 Ib상 용량 증량, 오픈 라벨, 다기관 연구
이것은 단일 암, 공개 라벨, Ib상 연구입니다. 이 시험에서 삼중음성(TN) 진행성 유방암(ABC) 환자는 LDE225(sonidegib) 및 도세탁셀의 용량을 증가시켜 치료하여 최대 허용 용량(MTD), 용량 제한 독성(DLT) 및 권장되는 제2상을 결정합니다. 조합의 투여량(RP2D).
호르몬 수용체 음성 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 음성 ABC를 가진 적격 환자가 포함되어 매 3주 주기로 도세탁셀로 정맥 주사로 치료됩니다. LDE225는 하루에 한 번(QD) 400, 600 및 800mg의 세 가지 용량 수준으로 경구 투여됩니다(용량 감소가 필요한 경우를 대비하여 -1 용량 수준이 포함됨). 치료는 21일 주기의 1일째에 방사선학적 또는 증상적 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 정보에 입각한 동의를 철회할 때까지 반복됩니다.
연구자들은 안전성, 내약성 및 RP2D를 정의하고 조합의 효능에 대한 일부 정보를 얻기 위해 TN ABC 환자에서 도세탁셀과 LDE225의 조합으로 Ib상 시험을 개발할 것을 제안합니다.
연구 개요
상세 설명
주요 목표:
TN ABC 환자에서 도세탁셀과 함께 경구 투여된 LDE225의 MTD 및 RP2D를 결정하기 위함.
기본 종점:
각 용량 수준에서 도세탁셀과 조합된 LDE225의 처음 2주기 내의 DLT 발생률을 결정하기 위함.
보조 목표:
- 도세탁셀과 병용 투여된 LDE225의 안전성 및 내약성을 결정하기 위함.
- 수정된 QT(QTc) 간격에 대한 LDE225와 도세탁셀의 효과 및 전신 약물 노출과의 상관 관계를 특성화합니다.
- TN ABC 환자에서 도세탁셀과 LDE225의 조합의 효능을 평가하기 위함.
- 도세탁셀과 LDE225의 조합의 약동학(PK)을 평가하기 위함.
보조 끝점:
- 안전성은 표준 임상 및 실험실 테스트(혈액학, 혈청 화학)에 의해 평가됩니다. 부작용 등급은 NCI CTCAE v4.0에 의해 정의됩니다.
- 기준선 ECG 값에서 QT/QTc의 변화 및 전신 약물 노출과의 상관관계.
- 효능 종점은 진행 시간(TTP) 및 객관적 반응률(ORR)입니다. TTP는 치료 시작부터 질병 진행까지 측정되며 ORR은 RECIST 1.1 기준에 따라 완전 반응률 + 부분 반응률로 정의됩니다.
- PK는 LDE225가 도세탁셀의 약리학에 영향을 미치는지 여부를 결정할 것입니다. 프로토콜에 정의된 시간에 혈액 샘플을 채취합니다.
탐구 목표:
- Hh 신호 경로 및 관련 경로의 활성화를 평가하여 효능의 잠재적인 예측 바이오마커를 연구합니다.
- 상관 샘플에서 Smo 관련 바이오 마커 및 Hg 표적 유전자의 발현에 대한 약력학 (PD) 치료 효과를 분석합니다.
- 바이오마커, PD 및 PK 소견을 효능 및 독성 데이터와 연관시키기 위해.
탐색적 종점:
- 종양 샘플에서 분석된 경로 활성화(적어도 Shh, Smo, Ptch1, Ptch2, Gli1, Gli2)와 연관된 Hh 유전자 발현 시그니처.
- 피부 및 혈액 상관 샘플에서 Smo 관련 경로 바이오마커(적어도 Gli1)의 변화.
- 약력학 및 바이오마커 분석 결과는 PK 결과, 효능 및 독성 데이터와 상관 관계가 있습니다.
인구 통계 및 기본 특성:
평균, 중앙값, 범위 및 비율과 같은 표준 설명 통계는 환자 샘플을 요약하고 관심 매개변수를 추정하는 데 사용됩니다. 95% 신뢰 구간은 가능할 때마다 관심 추정치에 대해 제공됩니다.
안전성 분석:
부작용 데이터 및 심각한 부작용은 빈도표(전체 및 강도별)에 보고됩니다. 안전성 분석은 최소 1회 용량의 약물을 투여받은 모집단에서 수행됩니다.
효능 분석:
적어도 1회 용량의 약물을 투여받은 측정 가능한 질병을 가진 환자에서 반응을 분석할 것입니다.
TTP는 최소 1회 용량의 약물을 투여받은 모든 환자에서 평가됩니다.
연구 인구:
호르몬 수용체 음성 및 HER2 음성 ABC 환자.
연구 유형
중재적
등록 (실제)
12
단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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-
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A Coruña, 스페인, 15006
- Complejo Hospitalario Universitario A Coruña
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Madrid, 스페인, 28007
- Hospital General Universitario Gregorio Marañon
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Madrid, 스페인, 28040
- Hospital Clinico Universitario San Carlos
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Málaga, 스페인, 29010
- Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria
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Sevilla, 스페인, 41071
- Hospital Universitario Virgen del Rocio
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
18년 이상 (성인, 고령자)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
연구 대상 성별
여성
설명
포함 기준:
- 환자는 프로토콜을 이해하고 준수할 수 있으며 사전 동의 문서에 서명했습니다.
- 조직학적으로 확인된 진행성 유방암이 있는 여성.
- 지역 실험실 결정에 의한 TN 유방암. 호르몬 수용체(HR) 음성은 에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PgR) 모두에 대해 면역조직화학(IHC)에 의해 < 1% 양성 세포로 정의되고, HER2 음성은 제자리 혼성화(ISH) 음성 또는 IHC 0 또는 1+로 정의됩니다. ISH가 없는 경우(참고: IHC 2+ 환자는 HER2 음성을 확인하기 위해 ISH 결정이 있어야 합니다.
- RECIST 1.1 기준에 따라 측정 가능하거나 측정 불가능한 질병.
- 환자는 18세 이상입니다.
- 세계보건기구(WHO) 성과 상태 ≤ 1.
- 기대 수명 ≥ 12주.
- 정상 범위 내의 일반적인 실험실 값(…)
- 폐경 전 여성 및 마지막 월경일로부터 1년 미만인 여성의 경우 연구 치료 시작 전 72시간 이내의 음성 혈청 임신 검사.
제외 기준:
- ABC에 대해 이전에 3가지 이상의 화학 요법을 받았습니다.
- 치료되지 않은 뇌전이 환자. 그러나 중추신경계(CNS) 전이가 있는 환자는 치료 완료 후 > 4주(예: 방사선 및/또는 수술), 연구 시작 당시 종양에 대해 임상적으로 안정적이고 코르티코스테로이드 요법을 받고 있지 않습니다.
- 급성 또는 만성 간 또는 신장 질환 또는 췌장염이 있는 환자.
- 연구 등록을 고려하는 시점에 임상적으로 검출 가능한 이차 원발성 악성 종양이 있는 환자.
- 정제를 삼킬 수 없는 환자.
- 양성 HIV 테스트 이력(HIV 테스트는 의무 사항이 아님).
- 양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg)의 병력 또는 C형 간염 검사 결과(B형 간염 또는 C형 간염 검사는 의무 사항이 아님).
- 위장(GI) 기능 장애 또는 위장관 질환(예: 궤양성 질환, 조절되지 않는 메스꺼움, 구토, 2등급 이상의 설사, 흡수장애 증후군 또는 소장 절제).
- 활성 요법이 필요하거나 연구 약물을 시작하기 전 12개월 미만에 수술을 받은 말초 혈관 질환.
심장 기능 장애 또는 임상적으로 심각한 심장 질환(…)
- 임상적으로 유의미한 ECG 이상의 과거 병력 또는 연장된 QT 간격 증후군의 가족력
- 기타 임상적으로 중요한 심장 질환(예: 울혈성 심부전, 조절되지 않는 고혈압, 불안정한 고혈압 병력 또는 항고혈압 요법에 대한 순응도 저하 병력)
- CYP3A4/5의 강력한 억제제 또는 유도제로 알려진 약물(프로토콜 첨부 3에 나열됨) 또는 CYP2B6 또는 CYP2C9에 의해 대사되는 약물(프로토콜 첨부 3에 나열됨)로 치료를 받고 있는 환자로서 연구 시작 전에 중단할 수 없으며 연구 기간 동안. 강력한 CYP3A4/5 억제제인 약물은 LDE225 투여를 시작하기 최소 2일 동안 중단하고 강력한 CYP3A4/5 유도제는 최소 1주 동안 중단해야 합니다.
- 해당 치료에 사용된 주기 길이보다 짧은 기간 내에 화학 요법을 받은 환자(예: 플루오로우라실, 독소루비신, 에피루비신의 경우 < 3주) 연구 약물을 시작하기 전 또는 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않은 사람
- 생물학적 요법을 받은 환자(예: 항체) ≤ 연구 약물 시작 전 4주 또는 해당 요법의 부작용에서 회복되지 않은 사람.
- 연구 약물을 시작하기 전 ≤ 5 t1/2 또는 ≤ 4주(둘 중 더 짧은 기간)에 소분자 치료제로 치료를 받았거나 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않은 환자.
- 연구 약물을 시작하기 전 ≤ 5 t1/2 또는 ≤ 4주(둘 중 더 짧은 기간)에 다른 임상시험용 제제를 받았거나 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않은 환자.
- 연구 약물을 시작하기 전 ≤ 4주 또는 완화를 위한 제한된 필드 방사선을 ≤ 2주 받은 광역 방사선 요법(스트론튬 89와 같은 치료용 방사성 동위원소 포함) 또는 이러한 요법의 부작용에서 회복되지 않은 환자.
- 연구 약물을 시작하기 최소 5일 전에 이 치료를 중단할 수 없는 현재 치료 용량의 와파린 나트륨(쿠마딘) 치료를 받고 있는 환자.
기저 세포 암종(BCC) 환자의 경우를 제외하고 현재 면역억제 치료를 받고 있고 연구 약물을 시작하기 전에 치료를 중단할 수 없는 환자. 면역억제 치료는 LDE225 투여를 시작하기 최소 1주일 전에 중단해야 합니다.
…
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: LDE225(소니데깁) + 도세탁셀
적격 환자가 포함되어 매 3주 주기로 도세탁셀 정맥 주사(75mg/m2)로 치료받게 되며 LDE225는 QD 400, 600 및 800mg의 세 가지 용량 수준으로 경구 투여됩니다.
치료는 21일 주기의 1일째에 방사선학적 또는 증상적 진행, 허용할 수 없는 독성 또는 정보에 입각한 동의를 철회할 때까지 반복됩니다.
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다른 이름들:
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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도세탁셀과 병용한 LDE225(Sonidegib)의 처음 2주기 내 DLT 발생률
기간: 2주기까지
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DLT는 처음 두 치료 주기 내에 발생하는 연구 약물과 아마도, 아마도 또는 결정적으로 관련이 있는 것으로 평가된 다음과 같은 부작용 또는 비정상적인 실험실 값(NCI-CTCAE 버전 4.0에 따라 등급이 매겨짐)의 발생으로 정의되었습니다. 1주 이상 지속되는 4등급, 열성 호중구감소증, 2등급 이상의 출혈을 동반한 3등급 혈소판감소증, 4등급 혈소판감소증, 혈장 크레아티닌 포스포키나제(CK) 3-4등급 증가, 모든 비혈액학적 4등급 독성 또는 3등급 독성은 제외 메스꺼움 및 구토, 2주 이상 지속되는 2등급 GI 독성(메스꺼움 및 구토 제외), 치료 관련 독성으로 인해 14일 이내에 현재 용량 수준에서 2주기 또는 3주기 투여를 재개할 수 없음.
주기 1 및 2의 용량 감소는 DLT로 간주됩니다.
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2주기까지
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도세탁셀과 병용한 LDE225(Sonidegib)의 최대 허용 용량(MTD)
기간: 연구 치료를 통해 평균 2개월
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용량 증량 코호트 1 내지 6명의 환자에 대해 LDE225의 증가하는 용량을 시험하여 MTD를 결정하였다.
MTD는 용량 수준 중 3명 중 0명 또는 6명 중 1명이 DLT를 경험한 테스트된 최고 용량을 반영합니다.
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연구 치료를 통해 평균 2개월
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도세탁셀과 병용한 LDE225(Sonidegib)의 권장 2상 용량(RP2D)
기간: 연구 치료를 통해 평균 2개월
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RP2D는 연구에서 얻은 정보를 고려하여 MTD를 기반으로 연구자가 결정했습니다.
RP2D를 정의하기 위해 전체 치료 동안 관찰된 독성에 대한 정보를 고려했습니다(관찰된 상대적 용량 강도 및 독성).
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연구 치료를 통해 평균 2개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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부작용(AE)을 경험한 참가자의 수
기간: 연구 치료를 통해 평균 2개월
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안전성은 표준 임상 및 실험실 테스트[혈압, 맥박 및 체온을 포함하는 바이탈 사인, 스크리닝 및 주기 3의 1일에 3중 12-리드 ECG, 혈액학을 포함하는 혈액 테스트(헤모글로빈, 혈소판 수, 적혈구(헤모글로빈, 혈소판 수, 적혈구( RBC), 백혈구(WBC) 및 감별 계수 및 혈청 화학(혈청 크레아티닌, 총 빌리루빈, 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알칼리 포스파타제(AP), 크레아틴 포스포키나제(CPK))].
부작용 등급은 NCI CTCAE v4.0에 의해 정의되었습니다.
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연구 치료를 통해 평균 2개월
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기준선 및 주기 3 ECG 값에서 QT/QTc의 변화.
기간: 기준선에서 주기 3까지
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QTc 간격은 기준선(Fridericia의 공식에 의해 밀리초(msec) 단위로 측정된 QTc 간격) 및 투여 전 3주기, 투여 후 1시간, 투여 후 2시간, 투여 후 4시간 및 투약 후 6시간.
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기준선에서 주기 3까지
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진행 시간(TTP)
기간: 연구 치료를 통해 평균 2개월
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TTP를 평가하기 위해 질병이 진행될 때까지 종양 평가를 수행하였다.
TTP는 최초 투여일로부터 객관적으로 진행성 질환이 확인된 최초 일자까지의 시간으로 정의된다.
객관적으로 결정된 진행성 질환이 있는 것으로 알려지지 않은 환자의 경우, TTP는 마지막 객관적 무진행 평가 날짜에 중단됩니다.
객관적인 질병 진행 전에 후속 전신 항암 요법(연구 치료 중단 후)을 받는 환자의 경우, TTP는 중단 후 전신 항암 요법 시작 전 마지막 객관적 무진행 평가 날짜에 중단됩니다.
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연구 치료를 통해 평균 2개월
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LDE225(Sonidegib) 최저 농도(약동학(PK))
기간: 2주기까지
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도세탁셀 PK에 대한 LDE225의 효과를 평가하기 위해, 사이클 1 및 2 치료의 1일차에 도세탁셀의 주요 약동학 파라미터를 추정하고 이들 사이를 비교하였다.
PK 매개변수는 Phoenix® WinNonlin® 소프트웨어(버전 7.0)를 사용하여 비구획 접근법으로 추정했습니다.
LDE225 PK에 대한 도세탁셀의 효과의 경우, 환자는 평가된 모든 PK 프로필에서 항상 두 약물을 모두 사용했기 때문에 본 연구에서 얻은 최저 LDE225 농도를 다음과 같이 주어진 LDE225에서 이전에 개발된 PK 모델에서 시뮬레이션한 농도와 비교했습니다. 단일 요법.
따라서 문헌에 보고되고 건강한 피험자 및 진행성 고형암 환자에서 개발된 LDE225의 집단 PK 모델을 NONMEN 버전 7.3 프로그램에서 구현하고 본 연구와 동일한 용량으로 LDE225 농도의 Monte-Carlo 시뮬레이션을 수행했습니다. .
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2주기까지
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주기 1 및 주기 2에 대한 도세탁셀 청소율(약동학(PK))
기간: 주기 1 및 2
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도세탁셀의 PK 샘플링은 치료 및 도세탁셀 농도의 주기 1 및 2의 1일에 수행되었습니다.
혈액 샘플을 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) K3 튜브에 수집하고 원심분리에 의한 혈장 분리 후 분석 전까지 -70℃에서 보관하였다.
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주기 1 및 2
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객관적 반응률(ORR)
기간: 연구 치료를 통해 평균 2개월
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종양 반응은 RECIST 1.1 기준을 사용하여 평가되었습니다.
모든 치료에 걸쳐 최고의 반응이 기록되었습니다.
ORR은 기준선에서 측정 가능한 질병이 있었던 환자 중 완전 또는 부분 반응을 보인 환자의 백분율로 정의됩니다.
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연구 치료를 통해 평균 2개월
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Ruiz-Borrego M, Jimenez B, Antolin S, Garcia-Saenz JA, Corral J, Jerez Y, Trigo J, Urruticoechea A, Colom H, Gonzalo N, Munoz C, Benito S, Caballero R, Bezares S, Carrasco E, Rojo F, Martin M. A phase Ib study of sonidegib (LDE225), an oral small molecule inhibitor of smoothened or Hedgehog pathway, in combination with docetaxel in triple negative advanced breast cancer patients: GEICAM/2012-12 (EDALINE) study. Invest New Drugs. 2019 Feb;37(1):98-108. doi: 10.1007/s10637-018-0614-9. Epub 2018 Jun 9.
- Cazet AS, Hui MN, Elsworth BL, Wu SZ, Roden D, Chan CL, Skhinas JN, Collot R, Yang J, Harvey K, Johan MZ, Cooper C, Nair R, Herrmann D, McFarland A, Deng N, Ruiz-Borrego M, Rojo F, Trigo JM, Bezares S, Caballero R, Lim E, Timpson P, O'Toole S, Watkins DN, Cox TR, Samuel MS, Martin M, Swarbrick A. Targeting stromal remodeling and cancer stem cell plasticity overcomes chemoresistance in triple negative breast cancer. Nat Commun. 2018 Jul 24;9(1):2897. doi: 10.1038/s41467-018-05220-6.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작
2014년 5월 1일
기본 완료 (실제)
2016년 4월 1일
연구 완료 (실제)
2016년 4월 1일
연구 등록 날짜
최초 제출
2013년 11월 12일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2014년 1월 2일
처음 게시됨 (추정)
2014년 1월 6일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
2023년 4월 3일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2023년 3월 3일
마지막으로 확인됨
2023년 3월 1일
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .
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