新诊断的胶质母细胞瘤患者及其亲密伴侣的压力、运动行为和生存 (TOGETHER)

一般目标 这项前瞻性、多中心观察性队列研究的目的是确定基线生物行为压力（目标 I）对接受标准放化疗的新诊断胶质母细胞瘤 (GBM) 患者的癌症进展和生存的影响。 将在探索性分析中评估基线身体活动 (PA) 和基线伙伴的痛苦作为压力调节因素的作用。

次要目标包括对这个同质患者队列及其合作伙伴（目标 II）中自我报告的心理困扰进行纵向评估，以及 - 在转化子项目中 - 以确定血清和肽素作为痛苦生物标志物的作用（目标 III）。

具体目标 具体目标 I：压力在 GBM 患者诊断时的预后作用 在该分析中，基线神经内分泌压力将与无进展生存期 (PFS) 相关联。

更具体地说，我们旨在评估

IA) 通过唾液皮质醇斜率测量的应激诱导的昼夜皮质醇节律性破坏是否是接受标准多模式治疗的新诊断 GBM 患者（无进展）生存的独立预后因素。

IB) 增加基线自我报告的体力活动是否与较低水平的压力相关（即。 作为压力调节因子）和延长（无进展）生存期

IC) 患者伴侣的高压力水平（基线昼夜皮质醇斜率）是否与患者的高压力水平相关（即 压力调节因子）和更短（无进展）的生存期

具体目标 II：患者-伴侣二元组的纵向队列 在同一组患者中（上述目标 I），我们的目标是描述患者从联合放化疗开始到疾病进展期间（每三个月一次）的痛苦，并且 - 作为成对的二元组- 在一个亲密的伙伴。

具体目标 III：和肽素生物标志物子项目 在转化子项目中，我们旨在评估基线血清和肽素的预后作用——一种在许多临床情况下易于测试的应激血清生物标志物，从未在癌症患者中进行过评估。

方法 研究设计 由于压力在 GBM 中的预后作用之前尚未研究，我们建议在第一步中对明确定义的患者组进行观察性、前瞻性多中心队列研究，所有患者均处于疾病的同一阶段（初始诊断）并且所有人都接受相同的标准多模式治疗（根据 R.Stupp 等人的说法，手术后进行放化疗）。

患者 所有身体状况良好（Karnofsky 表现评分 (KPS) ≥ 50%）、年龄在 18 岁及以上、经组织学证实、先前未治疗的 GBM 患者在开始放化疗初始治疗之前均符合条件。 为了参与，患者需要在伦理批准的同意书上给予知情同意，并且需要愿意并且能够（由研究者判断）遵守协议。 6 分钟步行试验 (6MWT) 的心血管禁忌症和/或不稳定型心绞痛病史或纽约心脏协会 (NYHA) II 级或更严重的充血性心力衰竭（根据胸科学会的建议）排除试验纳入。 同样，患者的体征或症状（包括实验室检查结果）会干扰对压力轴的充分评估（例如， 排除长期使用皮质类固醇、精神疾病和药物治疗）。 围手术期地塞米松治疗不是排除标准，因为短时间治疗不会明显影响 HPA 轴，并且可以在唾液皮质醇测量中区分合成皮质类固醇。 无法遵循学习程序，例如 由于语言问题、心理障碍、痴呆或精神错乱，是学习排斥的另一个原因。

患者的伴侣 每个患者指定他或她最亲密的伴侣（不一定是亲密伴侣），可以是住在同一家庭中的人，也可以是日常接触的人（丈夫/妻子、未婚伴侣、其他家庭成员）。 为了参与，患者的伴侣必须年满 18 岁，表现良好 (KPS≥50%)，愿意并能够（由研究者判断）遵守协议，并且必须给予知情同意。

如果患者没有伴侣或伴侣不愿意参与试验，仍然可以参与队列（没有伴侣的患者组将单独分析）。

目标 I 的主要终点主要终点是 PFS，即诊断和疾病进展（根据 RANO 标准）或任何原因死亡之间的时间。

MRI 中的反应评估将使用 MacDonald 等人的标准进行。 ，这是在 RANO 标准中指定的。 简而言之，“进展”的定义如下：MRI（或 CT）上实性肿块或对比增强病灶的大小至少增加 25%，或者出现新病灶或临床恶化。

目标 I 的次要终点

次要终点包括总生存期和治疗耐受性指标：

• 因疾病进展以外的原因停止治疗的患者人数
• 接受的计划替莫唑胺剂量的百分比

研究流程和评估

评估 基线 (T1)：预测变量 基线评估将在严格定义的时间点 (T1) 进行，以最大限度地减少预测变量（特别是压力实验室）的时间依赖性混杂因素：将在第 -3 天进行身体机能测试和问卷调查放化疗开始前。 唾液皮质醇样本将在放化疗开始前的第-2 天和第-1 天进行。

基线巩固 (T2) 访问将在 T1 后 28 天进行，此时患者已开始治疗（“稳态”），适用于所有未进展的患者（在这个早期时间点将占绝大多数），包括与 T1 相同的评估。 T2 评估的目的是验证 T1，即确认 T1（基线）代表患者和伴侣在治疗早期的状况，并排除 T1 评估由于即将开始未知治疗而没有代表性。 T2 评估将作为所有非进展患者的确认性基线预后因素进行分析。

随访直至进展 (FU1) 随访将每 12 周进行一次。 FU1 访问的目的是 i) 为目标 I（1° 终点）测量 MRI 中的疾病状态和 ii) 为目标 II 纵向描述患者和伴侣的痛苦、情绪功能和生活质量 (QoL)。

从进展到死亡的随访（仅限患者）(FU2) 进展后患者将每三个月联系一次以了解生存状态（死亡或存活）。

研究程序压力目标 I（预测变量）：基线压力测量患者以及合作伙伴在基线（T1）和 4 周后（T2）i）使用标准实验室论文（唾液昼夜皮质醇斜率，皮质醇觉醒反应）进行神经内分泌压力评估（ CAR)、短期促肾上腺皮质激素 (ACTH) 测试以及 ii) 通过问卷进行自我报告的心理压力评估（压力温度计和感知压力量表）

目标 II（描述性变量）：纵向队列中的痛苦将每三个月在患者-合作伙伴二人组中进行评估，并采用自我报告的措施，如 DT 和 PSS（上文 ii）。 生活质量和情绪功能也将通过 FACT-Br 和 HADS-D 评分来衡量

广告一）

• 昼夜皮质醇斜率：唾液皮质醇水平在醒来后 30-60 分钟达到峰值，然后在睡眠期间降至最低点。 这种昼夜节律在慢性压力患者中被打乱：导致连接唾液皮质醇浓度随时间（从醒来到就寝时间）的曲线的斜率（β）变平。 将连续两天测量唾液皮质醇（患者将收到一个带有“唾液”容器的试剂盒，可在家中使用并储存在冰箱中，直到第二天去医院就诊）。 唾液样本将在早上醒来后、30 分钟后（下面的 CAR）、下午 4 点和晚上 9 点收集。 皮质醇水平分析将通过免疫测定法 ECLIA（E170 Roche，瑞士）在参考医院（巴塞尔大学医院）进行。 样品储存和运输可在 -20°C 下进行。
• 皮质醇觉醒反应 (CAR) 描述唾液皮质醇水平增加约 50%，这发生在早上醒来后 20-30 分钟。 它被认为与海马体准备下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPA) 以应对预期压力有关，并且它独立于 HPA 轴的昼夜节律变化。 CAR 提供了一种简单的方法来衡量 HPA 轴对压力做出反应的能力。 CAR 增加与职业倦怠、忧虑和长期工作压力有关。 对于 CAR 唾液样本将在连续两天通过被动流口水收集，在醒来后立即 (0') 和 30 分钟 (30') 后 [45]。
• 由于这些患者通常在围手术期给予地塞米松，因此将进行短期或“低剂量”ACTH 试验（Synacthen 试验），以排除相对肾上腺功能不全。 该测试反映了肾上腺功能，是日常实践中常规使用的经过验证和保存的工具。 在通过静脉途径应用 1 ug Synacthen 之前，会进行皮质醇的基线采样。 应用 Synacthen 后 30 分钟精确测量受刺激的皮质醇血清水平。 测试将在早上进行。 皮质醇水平分析将通过免疫测定法 ECLIA (E170 Roche, Switzerland) 进行。

Ad ii) 遇险温度计 (DT) 是一个以温度计格式显示的 10 点刻度，最初由 Roth 及其同事开发（附录 1）。 已经对门诊癌症患者及其亲属检查了 DT 的有效性。

感知压力量表 (PSS) 是一种普遍接受的标准化单维量表，通过要求受访者报告他们的生活是否不可预测或无法控制，或者他们是否感到负担过重来评估感知压力。 它评估的是对客观事件的认知介导的情绪反应，而不是客观事件本身。

生活质量 (QOL) 将通过癌症治疗功能评估 (FACT) 来衡量。 FACT 包括一系列问卷，用于测量一般 QOL，以及癌症治疗期间和治疗后的癌症和疾病特异性症状。 这些调查问卷以多种语言广泛使用和验证，包括德语。 将使用以下量表：FACT-Br（大脑），包含 37 个关于身体健康、家庭/社会健康、情绪健康和功能健康的项目。 为了在合作伙伴中进行可比较的评估，已经生成了 FACT-G（一般）的改编版本。

情绪功能：德国版的医院焦虑和抑郁量表 (HADS-D) 将用于评估当前的抑郁和焦虑水平。 每个量表包括 7 个项目，以 4 点量表回答。 该量表广泛用于评估患有慢性身体疾病的患者的情绪健康，并针对德语进行了验证。

身体活动 将通过 Godin-Leisure-Time-Exercise Questionnaire (GLTEQ) 以每周 MET 小时数自我报告的身体活动来评估患者和合作伙伴的锻炼行为。 在这份已在神经胶质瘤患者中验证过的问卷中，患者和伴侣被要求完成一个不言自明的四项查询，询问平时的闲暇时间锻炼习惯。

-身体状况（仅限患者）将使用不需要大量设备的国际标准化测试进行测试（这对于多中心环境中的实用性很重要）：6 分钟步行测试 (6MWT) 是一种评估功能的简单方法容量，并已在多种设置中进行了测试。 在物理治疗师的监督下，患者将被指导以最快的速度行走，并在 6 分钟内走完尽可能长的距离。 在运动期间，氧合血红蛋白饱和度和心率将通过脉搏血氧仪监测。

目标 III：和肽素精氨酸加压素 (AVP) 是一种下丘脑应激激素，在下丘脑中产生并从垂体后叶释放。 它与促肾上腺皮质激素释放激素一起导致 ACTH 和皮质醇的分泌。 随着最近针对和肽素（前加压素的 C 末端糖蛋白）的新型夹心免疫测定法的发展，稳定且易于测量的 AVP 分泌替代物已经可用。 （直接 AVP 测量受到技术、分析前困难的阻碍）。 作为一种压力荷尔蒙，和肽素比皮质醇更能巧妙地反映个人的压力水平。