通过表观遗传免疫修饰逆转治疗耐药性

纳入标准：

• IV 期 ER+ 乳腺癌组织学或细胞学确认的绝经前和绝经后女性或男性

ER阳性肿瘤

• 在至少一种激素疗法后出现进展
• 转移环境中任何数量的既往化疗
• 任何数量的先前激素疗法。
• 人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性或阴性

ER阴性肿瘤

• PD-L1 低、高或未知
• 允许既往 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂后出现进展
• HER2阳性或阴性
• 18岁或以上
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 2。
• 在进行任何与研究相关的评估或程序之前了解并自愿签署知情同意书，并能够遵守研究访问时间表和其他协议要求。
• 同意配对肿瘤活检，用于可及肿瘤
• 通过 RECIST 标准 v.1.1 可测量的肿瘤
• 用于评估基于肿瘤的生物标志物和免疫评分的存档肿瘤组织（石蜡包埋肿瘤组织至少 8 张幻灯片）符合资格。
• 根据 Good Clinical Practice，研究者认为与先前治疗相关的任何毒性可能会因抗 PD1 治疗而恶化，应将其降至 1 级以下
• 研究开始后 14 天内有足够的器官功能：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 X 109/L
• 血红蛋白 (Hgb) ≥ 9g/dL（如果有临床指征可以输血）
• 血小板 (plt) ≥ 100 x 109/L
• 钾在正常范围内，或可通过补充剂纠正；
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和丙氨酸氨基转移酶 (ALT) ≤2.5 x 正常上限 (ULN) 或≤5.0 x ULN（如果存在肝肿瘤）；
• 血清总胆红素≤ 1.5 x ULN
• 血清肌酐 ≤ 1.5 x ULN，或 24 小时清除率 ≥ 60ml/min；和
• 有生育能力的女性（定义为性成熟女性）：
• 没有接受过子宫切除术（手术切除子宫）或双侧卵巢切除术（手术切除两个卵巢），或者，
• 至少连续 24 个月没有自然绝经（即，在之前连续 24 个月的任何时间有月经）。
• 具有生育潜力 (FCBP) 的女性在开始研究治疗前 7 天内必须进行阴性血清妊娠试验，并且愿意遵守可接受的形式或避孕措施（医生批准的避孕方法（口服、注射或植入式激素避孕药；输卵管结扎术） ；宫内节育器；带杀精子剂的屏障避孕药；或输精管结扎术的伴侣）。
• 具有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须同意在整个研究过程中使用医生批准的避孕方法

排除标准：

• 任何重大的医疗状况、实验室异常，如果他/她要参加研究，这会使受试者处于不可接受的风险中。
• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即≤ 1 级或基线）。
• 注意：患有 ≤ 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究。
• 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
• 患者可能会继续接受卵巢抑制
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌。
• 混淆解释研究数据的能力的任何条件。
• 有症状的中枢神经系统转移。 允许接受过先前治疗且稳定 6 周的脑转移受试者。
• 持续性腹泻或吸收不良≥ NCI CTCAE 2 级，尽管进行了医疗管理。
• 不稳定型心绞痛、严重心律失常或纽约心脏协会 (NYHA) 3 级或 4 级充血性心力衰竭。
• 在开始研究药物之前或尚未从此类治疗的副作用（脱发除外）中恢复的先前针对全身性癌症的治疗或研究方式≤ 5 个半衰期或 4 周，以较短者为准。
• 在过去 3 个月内患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病或有记录的临床严重自身免疫性疾病病史，或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征。 患有白斑病或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者将是该规则的例外。 需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不会被排除在研究之外。 甲状腺功能减退症在激素替代疗法或舍根氏综合症中处于稳定状态的受试者不会被排除在研究之外。
• 有间质性肺病或活动性非感染性肺炎的证据。
• 有需要全身治疗的活动性感染。
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益，在治疗研究者看来。
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍。
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天，在预计的试验持续时间内怀孕或哺乳，或预期怀孕或生孩子。
• 积极和持续使用类固醇，非全身吸收治疗除外（例如吸入或局部类固醇治疗哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、过敏性鼻炎）。
• 在开始研究药物前 ≤ 2 周进行过大手术或尚未从此类治疗的副作用中恢复的患者。
• 怀孕或哺乳。
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染和/或乙型或丙型肝炎阳性。
• 已知对派姆单抗或其任何赋形剂过敏。
• 在第一次试验治疗前 30 天内接受过活疫苗接种。
• 接受 CYP450 酶强抑制剂或诱导剂药物或物质的患者不符合资格。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为伏立诺他、他莫昔芬和 PD-1 是具有潜在致畸或流产作用的药物类别。 由于继发于母亲治疗的哺乳婴儿不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受伏立诺他、他莫昔芬和 PD-1 抑制剂治疗，则应停止母乳喂养。