Reverserande terapiresistens med epigenetisk-immun modifiering

Inklusionskriterier:

• Pre och postmenopausala kvinnor eller män med stadium IV ER+ bröstcancer histologisk eller cytologisk bekräftelse

ER-positiva tumörer

• Framsteg efter minst en linje av hormonbehandling
• Valfritt antal tidigare kemoterapi i metastaserande miljö
• Valfritt antal tidigare hormonbehandlingar.
• human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) positiv eller negativ

ER-negativa tumörer

• PD-L1 låg, hög eller okänd
• Progression efter tidigare PD-1- eller PD-L1-hämmare tillåts
• HER2 positiv eller negativ
• 18 år eller äldre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 2.
• Förstå och frivilligt underteckna ett informerat samtycke innan några studierelaterade bedömningar eller procedurer utförs och kan följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
• Samtycke till parad tumörbiopsi, för tillgängliga tumörer
• Mätbar tumör enligt RECIST-kriterier v.1.1
• Arkiverad tumörvävnad (minst 8 objektglas för paraffininbäddad tumörvävnad) för bedömning av tumörbaserade biomarkörer och immunpoäng krävs för kvalificering.
• Enligt god klinisk praxis bör all toxicitet relaterad till tidigare terapier som, enligt utredarens åsikt, potentiellt skulle förvärras med anti-PD1-terapi, lösas till mindre än grad 1
• Tillräcklig organfunktion inom 14 dagar efter studiestart:
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥9g/dL (kan ge transfusion om det är kliniskt indicerat)
• Trombocyter (plt) ≥ 100 x 109/L
• Kalium inom normalområdet, eller korrigeras med kosttillskott;
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 x Upper Limit Normal (ULN) eller ≤5,0 x ULN om levertumör är närvarande;
• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller 24-timmars clearance ≥ 60 ml/min; och
• Kvinnor i fertil ålder (definieras som en sexuellt mogen kvinna som):
• inte har genomgått en hysterektomi (kirurgiskt avlägsnande av livmodern) eller bilateral ooforektomi (kirurgiskt avlägsnande av båda äggstockarna) eller,
• Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 24 månader i följd (d.v.s. har haft mens någon gång under de föregående 24 månaderna i följd).
• Måste ha negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar innan studiebehandling påbörjas på kvinnor i fertil ålder (FCBP) och vilja att följa acceptabla former eller preventivmedel (en läkare godkänd preventivmetod (oralt, injicerbart eller implanterbart hormonellt preventivmedel; tubal ligering). ; intrauterin anordning; barriärpreventivmedel med spermiedödande medel; eller vasektomerad partner).
• Manliga försökspersoner med kvinnlig partner i fertil ålder måste gå med på att använda en läkare godkänd preventivmetod under hela studiens gång

Exklusions kriterier:

• Alla betydande medicinska tillstånd, laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien.
• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.
• Obs: Försökspersoner med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.
• Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
• Patienter kan fortsätta med äggstockssuppression
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller in situ livmoderhalscancer som har genomgått potentiellt botande terapi.
• Alla tillstånd som förvirrar förmågan att tolka data från studien.
• Symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet. Försökspersoner med hjärnmetastaser som tidigare har behandlats och som är stabila i 6 veckor är tillåtna.
• Ihållande diarré eller malabsorption ≥ NCI CTCAE grad 2, trots medicinsk behandling.
• Instabil angina, signifikant hjärtarytmi eller New York Heart Association (NYHA) klass 3 eller 4 kronisk hjärtsvikt.
• Tidigare systemiska cancerinriktade behandlingar eller undersökningsmodaliteter ≤ 5 halveringstider eller 4 veckor, beroende på vilket som är kortast, innan studieläkemedlet påbörjas eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling (förutom alopeci).
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 3 månaderna eller en dokumenterad historia av kliniskt allvarlig autoimmun sjukdom, eller ett syndrom som kräver systemiska steroider eller immunsuppressiva medel. Personer med vitiligo eller löst astma/atopi hos barn skulle vara ett undantag från denna regel. Försökspersoner som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner skulle inte uteslutas från studien. Försökspersoner med hypotyreos stabil på hormonsubstitution eller Sjorgens syndrom kommer inte att uteslutas från studien.
• Har tecken på interstitiell lungsjukdom eller aktiv, icke-infektiös pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen.
• Aktiv och pågående steroidanvändning, förutom för icke-systemiskt absorberade behandlingar (såsom inhalerad eller topikal steroidbehandling för astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), allergisk rinit).
• Större operation ≤ 2 veckor före start av ett studieläkemedel eller som inte har återhämtat sig från biverkningar av sådan behandling.
• Gravid eller ammar.
• Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) och/eller hepatit B- eller C-positiv.
• Känd överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen.
• Patienter som får mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP450-enzym(er) är inte berättigade.
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom vorinostat, tamoxifen och PD-1 är läkemedelsklasser med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern, bör amning avbrytas om modern behandlas med vorinostat, tamoxifen och PD-1-hämmare.