Reversión de la resistencia a la terapia con modificación epigenético-inmune

Criterios de inclusión:

• Mujeres u hombres pre y posmenopáusicos con confirmación histológica o citológica de cáncer de mama en estadio IV ER+

Tumores ER positivos

• Progresó después de al menos una línea de terapia hormonal
• Cualquier cantidad de quimioterapia previa en el entorno metastásico
• Cualquier cantidad de terapias hormonales previas.
• receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) positivo o negativo

Tumores ER-negativos

• PD-L1 bajo, alto o desconocido
• Progresión después de inhibidores previos de PD-1 o PD-L1 permitidos
• HER2 positivo o negativo
• 18 años o más
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de ≤ 2.
• Comprender y firmar voluntariamente un consentimiento informado antes de que se realice cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio y pueda cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Consentimiento para biopsia tumoral pareada, para tumores accesibles
• Tumor medible por criterios RECIST v.1.1
• Se requiere tejido tumoral archivado (mínimo de 8 portaobjetos para tejido tumoral incrustado en parafina) para la evaluación de biomarcadores basados ​​en tumores y puntuación inmunológica para la elegibilidad.
• De acuerdo con las Buenas prácticas clínicas, cualquier toxicidad relacionada con terapias anteriores que, en opinión del investigador, podría empeorar potencialmente con la terapia anti-PD1 debe resolverse a menos de Grado 1
• Función adecuada de los órganos dentro de los 14 días posteriores al inicio del estudio:
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 X 109/L
• Hemoglobina (Hgb) ≥9g/dL (puede transfundirse si está clínicamente indicado)
• Plaquetas (plt) ≥ 100 x 109/L
• Potasio dentro del rango normal o corregible con suplementos;
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 x Límite superior normal (ULN) o ≤5,0 x ULN si hay tumor hepático;
• Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN
• Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN, o aclaramiento de 24 horas ≥ 60 ml/min; y
• Mujeres en edad fértil (definidas como mujeres sexualmente maduras que):
• No se ha sometido a una histerectomía (la extirpación quirúrgica del útero) u ovariectomía bilateral (la extirpación quirúrgica de ambos ovarios) o,
• No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).
• Debe tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio en mujeres en edad fértil (FCBP) y la voluntad de adherirse a formas aceptables o control de la natalidad (un método anticonceptivo aprobado por un médico (anticonceptivo hormonal oral, inyectable o implantable; ligadura de trompas ; dispositivo intrauterino; anticonceptivo de barrera con espermicida; o pareja vasectomizada).
• Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo aprobado por un médico durante el transcurso del estudio.

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición médica significativa, anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio.
• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.
• Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
• Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Los pacientes pueden continuar con la supresión ovárica
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Cualquier condición que confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central. Se permiten sujetos con metástasis cerebrales que hayan sido tratados previamente y estén estables durante 6 semanas.
• Diarrea persistente o malabsorción ≥ NCI CTCAE grado 2, a pesar del tratamiento médico.
• Angina inestable, arritmia cardíaca significativa o insuficiencia cardíaca congestiva de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (NYHA).
• Tratamientos previos dirigidos contra el cáncer sistémico o modalidades de investigación ≤ 5 vidas medias o 4 semanas, lo que sea más corto, antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia (excepto alopecia).
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjorgen no serán excluidos del estudio.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Uso activo y continuo de esteroides, excepto para tratamientos que no se absorben sistémicamente (como la terapia con esteroides tópicos o inhalados para el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la rinitis alérgica).
• Cirugía mayor ≤ 2 semanas antes de comenzar un fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Embarazada o en periodo de lactancia.
• Infección conocida por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) y/o Hepatitis B o C positiva.
• Hipersensibilidad conocida a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son fuertes inhibidores o inductores de las enzimas CYP450 no son elegibles.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el vorinostat, el tamoxifeno y el PD-1 son clases de medicamentos con el potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con vorinostat, tamoxifeno e inhibidores de PD-1.