Reverzní terapie rezistence s epigeneticko-imunitní modifikací

Kritéria pro zařazení:

• Pre a postmenopauzální ženy nebo muži s histologickým nebo cytologickým potvrzením karcinomu prsu stadia IV ER+

ER-pozitivní nádory

• Progrese po alespoň jedné linii hormonální terapie
• Libovolný počet předchozích chemoterapií u metastatického onemocnění
• Jakýkoli počet předchozích hormonálních terapií.
• lidský receptor epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) pozitivní nebo negativní

ER-negativní nádory

• PD-L1 nízká, vysoká nebo neznámá
• Progrese po předchozích inhibitorech PD-1 nebo PD-L1 povolena
• HER2 pozitivní nebo negativní
• 18 let nebo starší
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
• Pochopte a dobrovolně podepište informovaný souhlas před provedením jakýchkoli hodnocení nebo postupů souvisejících se studií a jste schopni dodržet plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Souhlas se spárovanou biopsií nádoru pro dostupné nádory
• Měřitelný nádor podle kritérií RECIST v.1.1
• Pro způsobilost je vyžadována archivovaná nádorová tkáň (minimálně 8 sklíček pro nádorovou tkáň zalitou v parafínu) pro hodnocení biomarkerů založených na nádoru a imunitního skóre.
• Podle správné klinické praxe by jakákoli toxicita související s předchozími terapiemi, která by se podle názoru zkoušejícího mohla potenciálně zhoršit terapií anti-PD1, měla být vyřešena na méně než 1. stupeň
• Přiměřená funkce orgánů do 14 dnů od zahájení studie:
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 X 109/l
• Hemoglobin (Hgb) ≥9g/dl (lze podat transfuzi, pokud je to klinicky indikováno)
• Krevní destičky (plt) ≥ 100 x 109/l
• Draslík v normálním rozmezí nebo upravitelný suplementy;
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 5,0 x ULN, pokud je přítomen nádor jater;
• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN
• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo 24hodinová clearance ≥ 60 ml/min; a
• Ženy ve fertilním věku (definované jako sexuálně zralé ženy, které):
• neprodělala hysterektomii (chirurgické odstranění dělohy) nebo bilaterální ooforektomii (chirurgické odstranění obou vaječníků) nebo
• Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců).
• Musí mít negativní sérový těhotenský test do 7 dnů před zahájením studijní léčby u žen ve fertilním věku (FCBP) a ochotu dodržovat přijatelné formy nebo antikoncepci (lékaře schválená antikoncepční metoda (perorální, injekční nebo implantovatelná hormonální antikoncepce; podvázání vejcovodů nitroděložní tělísko, bariérová antikoncepce se spermicidem nebo partner po vazektomii).
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním lékařem schválené antikoncepční metody v průběhu studie

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli významný zdravotní stav, laboratorní abnormality, které vystavují subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl zúčastnit studie.
• Prodělal předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. ≤ stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.
• Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
• Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• Pacientky mohou pokračovat v ovariální supresi
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií.
• Jakákoli podmínka, která narušuje schopnost interpretovat data ze studie.
• Symptomatické metastázy centrálního nervového systému. Subjekty s mozkovými metastázami, které byly dříve léčeny a jsou stabilní po dobu 6 týdnů, jsou povoleny.
• Přetrvávající průjem nebo malabsorpce ≥ 2. stupně NCI CTCAE, navzdory lékařské péči.
• Nestabilní angina pectoris, významná srdeční arytmie nebo městnavé srdeční selhání třídy 3 nebo 4 podle New York Heart Association (NYHA).
• Předchozí systémové léčby zaměřené na rakovinu nebo vyšetřovací modality ≤ 5 poločasů nebo 4 týdny, podle toho, co je kratší, před zahájením studovaného léku nebo kteří se nezotabili z vedlejších účinků takové terapie (kromě alopecie).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjorgenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny.
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
• Aktivní a trvalé užívání steroidů, s výjimkou nesystémově absorbované léčby (jako je inhalační nebo lokální léčba steroidy pro astma, chronickou obstrukční plicní nemoc (COPD), alergickou rýmu).
• Velký chirurgický zákrok ≤ 2 týdny před zahájením léčby studovaným lékem nebo u těch, kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takové terapie.
• Těhotná nebo kojená.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a/nebo pozitivní na hepatitidu B nebo C.
• Známá přecitlivělost na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby.
• Pacienti užívající léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory enzymu (enzymů) CYP450, nejsou způsobilí.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože vorinostat, tamoxifen a PD-1 jsou skupiny léků s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena vorinostatem, tamoxifenem a inhibitory PD-1.