Therapieresistentie omkeren met epigenetisch-immuunmodificatie

Inclusiecriteria:

• Pre- en postmenopauzale vrouwen of mannen met stadium IV ER+ borstkanker histologische of cytologische bevestiging

ER-positieve tumoren

• Vooruitgang na ten minste één lijn hormonale therapie
• Elk aantal eerdere chemotherapie in de gemetastaseerde setting
• Elk aantal eerdere hormonale therapieën.
• menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) positief of negatief

ER-negatieve tumoren

• PD-L1 laag, hoog of onbekend
• Progressie na eerdere PD-1- of PD-L1-remmers toegestaan
• HER2 positief of negatief
• 18 jaar of ouder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van ≤ 2.
• Een geïnformeerde toestemming begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen of procedures worden uitgevoerd en in staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
• Toestemming voor gepaarde tumorbiopsie, voor toegankelijke tumoren
• Meetbare tumor volgens RECIST-criteria v.1.1
• Gearchiveerd tumorweefsel (minimaal 8 objectglaasjes voor in paraffine ingebed tumorweefsel) voor beoordeling van tumorgebaseerde biomarkers en immuunscore is vereist om in aanmerking te komen.
• Volgens Good Clinical Practice moet elke toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapieën die, naar de mening van de onderzoeker, mogelijk zou verergeren met anti-PD1-therapie, worden verminderd tot minder dan Graad 1
• Adequate orgaanfunctie binnen 14 dagen na start van de studie:
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobine (Hgb) ≥9g/dL (kan worden getransfundeerd indien klinisch geïndiceerd)
• Bloedplaatjes (plt) ≥ 100 x 109/L
• Kalium binnen normaal bereik, of corrigeerbaar met supplementen;
• Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x bovengrens van normaal (ULN) of ≤5,0 x ULN als levertumor aanwezig is;
• Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN
• Serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN, of 24-uursklaring ≥ 60 ml/min; En
• Vrouwen die kinderen kunnen krijgen (gedefinieerd als een seksueel volwassen vrouw die):
• Heeft geen hysterectomie (chirurgische verwijdering van de baarmoeder) of bilaterale ovariëctomie (operatieve verwijdering van beide eierstokken) ondergaan of,
• Is gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad gedurende de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden).
• Moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen vóór aanvang van de studiebehandeling bij vrouwen die zwanger kunnen worden (FCBP) en bereid zijn zich te houden aan aanvaardbare vormen van anticonceptie (een door een arts goedgekeurde anticonceptiemethode (oraal, injecteerbaar of implanteerbaar hormonaal anticonceptivum; tubaligatie spiraaltje, barrière-anticonceptiemiddel met zaaddodend middel, of gesteriliseerde partner).
• Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een door een arts goedgekeurde anticonceptiemethode gedurende het onderzoek

Uitsluitingscriteria:

• Elke significante medische aandoening, laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen.
• Eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
• Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
• Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
• Patiënten kunnen doorgaan met ovariële onderdrukking
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of in situ baarmoederhalskanker die een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
• Elke aandoening die het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
• Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel. Proefpersonen met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld en 6 weken stabiel zijn, zijn toegestaan.
• Aanhoudende diarree of malabsorptie ≥ NCI CTCAE graad 2, ondanks medische behandeling.
• Onstabiele angina, significante hartritmestoornissen of congestief hartfalen van de New York Heart Association (NYHA) klasse 3 of 4.
• Eerdere systemische kankergerichte behandelingen of onderzoeksmodaliteiten ≤ 5 halfwaardetijden of 4 weken, welke korter is, voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie (behalve alopecia).
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig was in de afgelopen 3 maanden of een gedocumenteerde voorgeschiedenis van klinisch ernstige auto-immuunziekte, of een syndroom waarvoor systemische steroïden of immunosuppressiva nodig zijn. Proefpersonen met vitiligo of opgeloste kinderastma/atopie zouden een uitzondering op deze regel zijn. Proefpersonen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, zouden niet van het onderzoek worden uitgesloten. Proefpersonen met hypothyreoïdie die stabiel zijn op hormoonvervanging of het syndroom van Sjorgen zullen niet worden uitgesloten van het onderzoek.
• Heeft bewijs van interstitiële longziekte of actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
• Actief en doorlopend gebruik van steroïden, behalve voor niet-systemisch geabsorbeerde behandelingen (zoals inhalatietherapie of topische corticosteroïden voor astma, chronische obstructieve longziekte (COPD), allergische rhinitis).
• Grote operatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van een onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van een dergelijke therapie.
• Zwanger of borstvoeding.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en/of hepatitis B- of C-positief.
• Bekende overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling een levend vaccin gekregen.
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP450-enzym(en) zijn, komen niet in aanmerking.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat vorinostat, tamoxifen en PD-1 geneesmiddelenklassen zijn met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met vorinostat, tamoxifen en PD-1-remmers.