Terapiavastuksen kääntäminen epigeneettis-immuunimuunnoksella

Sisällyttämiskriteerit:

• Pre- ja postmenopausaaliset naiset tai miehet, joilla on vaiheen IV ER+ rintasyöpä histologinen tai sytologinen vahvistus

ER-positiiviset kasvaimet

• Edistynyt vähintään yhden hormonihoidon jälkeen
• Mikä tahansa määrä aiempaa kemoterapiaa metastaattisissa olosuhteissa
• Mikä tahansa määrä aikaisempia hormonihoitoja.
• ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 (HER2) positiivinen tai negatiivinen

ER-negatiiviset kasvaimet

• PD-L1 matala, korkea tai tuntematon
• Edistyminen aikaisempien PD-1- tai PD-L1-estäjien jälkeen sallittu
• HER2 positiivinen tai negatiivinen
• 18 vuotta tai vanhempi
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​≤ 2.
• Ymmärtää ja vapaaehtoisesti allekirjoittaa tietoisen suostumuksen ennen tutkimukseen liittyvien arvioiden tai toimenpiteiden suorittamista ja pystyy noudattamaan opintokäyntiaikataulua ja muita protokollan vaatimuksia.
• Suostumus parilliseen kasvainbiopsiaan, saatavilla olevien kasvainten varalta
• Mitattavissa oleva kasvain RECIST-kriteereillä v.1.1
• Arkistoitu kasvainkudos (vähintään 8 diaa parafiiniin upotetulle kasvainkudokselle) kasvainpohjaisten biomarkkerien ja immuunipisteiden arvioimiseksi vaaditaan kelpoisuuden vuoksi.
• Hyvän kliinisen käytännön mukaan kaikki aikaisempiin hoitoihin liittyvä toksisuus, joka tutkijan näkemyksen mukaan mahdollisesti pahenisi anti-PD1-hoidolla, tulisi hävitä alle asteen 1
• Riittävä elimen toiminta 14 päivän sisällä tutkimuksen alkamisesta:
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
• Hemoglobiini (Hgb) ≥9g/dl (saa siirtää, jos kliinisesti aiheellista)
• Verihiutaleet (plt) ≥ 100 x 109/l
• kalium normaalilla alueella tai korjattavissa ravintolisillä;
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5 x normaalin yläraja (ULN) tai ≤5,0 x ULN, jos maksakasvain on läsnä;
• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN
• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma ≥ 60 ml/min; ja
• Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi (määritelty sukukypsiksi naisiksi, jotka):
• Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa (kohdun kirurginen poisto) tai molemminpuolista munasarjojen poistoa (molempien munasarjojen kirurginen poisto) tai
• Hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 24 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edellisen 24 peräkkäisen kuukauden aikana).
• Heillä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (FCBP) ja halukkuus noudattaa hyväksyttäviä muotoja tai ehkäisyä (lääkärin hyväksymä ehkäisymenetelmä (oraalinen, ruiskeena tai implantoitava hormonaalinen ehkäisyvalmiste; munanjohtimien sidonta) kohdunsisäinen laite, esteehkäisy spermisidillä tai vasektomoitu kumppani).
• Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naiskumppani, on suostuttava lääkärin hyväksymän ehkäisymenetelmän käyttöön koko tutkimuksen ajan

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa merkittävä lääketieteellinen tila, laboratoriokokeiden poikkeavuudet, jotka asettavat tutkittavan kohtuuttoman riskin, jos hän osallistuu tutkimukseen.
• Hän on saanut aiempaa kemoterapiaa, kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa tai sädehoitoa 2 viikon sisällä ennen tutkimuspäivää 1 tai joka ei ole toipunut (eli ≤ aste 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvista haittatapahtumista.
• Huomautus: Koehenkilöt, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen.
• Huomautus: Jos tutkittavalle tehtiin suuri leikkaus, hänen on täytynyt toipua riittävästi toimenpiteen toksisuudesta ja/tai komplikaatioista ennen hoidon aloittamista.
• Potilaat voivat jatkaa munasarjojen estämistä
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
• Mikä tahansa tila, joka häiritsee kykyä tulkita tutkimuksen tietoja.
• Oireiset keskushermoston etäpesäkkeet. Koehenkilöt, joilla on aivometastaaseja, jotka on hoidettu aiemmin ja jotka ovat stabiileja 6 viikkoa, ovat sallittuja.
• Jatkuva ripuli tai imeytymishäiriö ≥ NCI CTCAE aste 2 lääketieteellisestä hoidosta huolimatta.
• Epästabiili angina pectoris, merkittävä sydämen rytmihäiriö tai New York Heart Associationin (NYHA) luokka 3 tai 4 kongestiivinen sydämen vajaatoiminta.
• Aiemmat systeemiset syöpään kohdistetut hoidot tai tutkimusmenetelmät ≤ 5 puoliintumisaikaa tai 4 viikkoa sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (paitsi hiustenlähtö).
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisten 3 kuukauden aikana, tai hänellä on dokumentoitu kliinisesti vakava autoimmuunisairaus tai oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita. Poikkeus tästä säännöstä olisi potilailla, joilla on vitiligo tai parantunut lapsuuden astma/atopia. Koehenkilöitä, jotka vaativat keuhkoputkia laajentavien tai paikallisten steroidi-injektioiden ajoittain käyttöä, ei suljettaisi pois tutkimuksesta. Tutkimuksesta ei suljeta pois potilaita, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidolla tai Sjorgenin oireyhtymä.
• Sillä on näyttöä interstitiaalisesta keuhkosairaudesta tai aktiivisesta, ei-tarttuvasta keuhkotulehduksesta.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.
• Hänellä on tiedossa psykiatrisia tai päihdehäiriöitä, jotka haittaisivat yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
• Onko raskaana tai imettää tai odottaa raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen.
• Aktiivinen ja jatkuva steroidien käyttö, paitsi ei-systeemisesti imeytyviin hoitoihin (kuten inhaloitava tai paikallinen steroidihoito astmaan, krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD), allergiseen nuhaan).
• Suuri leikkaus ≤ 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole toipuneet tällaisen hoidon sivuvaikutuksista.
• Raskaana oleva tai imettävä.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio ja/tai hepatiitti B- tai C-positiivinen.
• Tunnettu yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen apuaineelle.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä koehoitoannosta.
• Potilaat, jotka saavat lääkkeitä tai aineita, jotka ovat voimakkaita CYP450-entsyymien estäjiä tai indusoijia, eivät ole tukikelpoisia.
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska vorinostaatti, tamoksifeeni ja PD-1 ovat lääkeluokkia, joilla voi olla teratogeenisia tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon mutta mahdollinen haittatapahtumien riski äidin hoidosta, imettäminen on lopetettava, jos äitiä hoidetaan vorinostaatilla, tamoksifeenilla ja PD-1-estäjillä.