Reverserende terapimotstand med epigenetisk-immun modifikasjon

Inklusjonskriterier:

• Pre- og postmenopausale kvinner eller menn med stadium IV ER+ brystkreft histologisk eller cytologisk bekreftelse

ER-positive svulster

• Progredierte etter minst én linje med hormonbehandling
• Et hvilket som helst antall tidligere kjemoterapi i metastatisk setting
• Et hvilket som helst antall tidligere hormonbehandlinger.
• human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2) positiv eller negativ

ER-negative svulster

• PD-L1 lav, høy eller ukjent
• Progresjon etter tidligere PD-1- eller PD-L1-hemmere tillatt
• HER2 positiv eller negativ
• 18 år eller eldre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 2.
• Forstå og frivillig signere et informert samtykke før eventuelle studierelaterte vurderinger eller prosedyrer utføres og er i stand til å overholde studiebesøksplanen og andre protokollkrav.
• Samtykke til paret tumorbiopsi, for tilgjengelige svulster
• Målbar svulst ved RECIST-kriterier v.1.1
• Arkivert tumorvev (minimum 8 lysbilder for parafininnstøpt tumorvev) for vurdering av tumorbaserte biomarkører og immunskår er nødvendig for kvalifisering.
• I henhold til god klinisk praksis, bør all toksisitet relatert til tidligere terapier som etter etterforskerens oppfatning potensielt ville bli forverret med anti-PD1-behandling, reduseres til mindre enn grad 1
• Tilstrekkelig organfunksjon innen 14 dager etter studiestart:
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 X 109/L
• Hemoglobin (Hgb) ≥9g/dL (kan overføres hvis det er klinisk indisert)
• Blodplater (plt) ≥ 100 x 109/L
• Kalium innenfor normalområdet, eller korrigeres med kosttilskudd;
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x øvre grense normal (ULN) eller ≤5,0 x ULN hvis levertumor er tilstede;
• Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN
• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN, eller 24-timers clearance ≥ 60 ml/min; og
• Kvinner i fertil alder (definert som en kjønnsmoden kvinne som):
• har ikke gjennomgått en hysterektomi (kirurgisk fjerning av livmoren) eller bilateral ooforektomi (kirurgisk fjerning av begge eggstokkene) eller,
• Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i løpet av de foregående 24 påfølgende månedene).
• Må ha negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før studiebehandling påbegynt hos kvinner i fertil alder (FCBP) og vilje til å følge akseptable former eller prevensjon (en legegodkjent prevensjonsmetode (oralt, injiserbart eller implanterbart hormonelt prevensjonsmiddel; tubal ligering). ; intrauterin enhet; barriereprevensjonsmiddel med spermicid; eller vasektomisert partner).
• Mannlige forsøkspersoner med kvinnelig partner i fertil alder må godta bruken av en lege-godkjent prevensjonsmetode gjennom hele studiet

Ekskluderingskriterier:

• Enhver betydelig medisinsk tilstand, laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko dersom han/hun skulle delta i studien.
• Har hatt tidligere kjemoterapi, målrettet småmolekylær terapi eller strålebehandling innen 2 uker før studiedag 1 eller som ikke har kommet seg (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.
• Merk: Forsøkspersoner med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.
• Merk: Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet.
• Pasienter kan fortsette med ovariesuppresjon
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller krever aktiv behandling. Unntak inkluderer basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller in situ livmorhalskreft som har gjennomgått potensielt kurativ behandling.
• Enhver tilstand som forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.
• Symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet. Personer med hjernemetastaser som tidligere er behandlet og er stabile i 6 uker er tillatt.
• Vedvarende diaré eller malabsorpsjon ≥ NCI CTCAE grad 2, til tross for medisinsk behandling.
• Ustabil angina, betydelig hjertearytmi eller New York Heart Association (NYHA) klasse 3 eller 4 kongestiv hjertesvikt.
• Tidligere systemisk kreftrettet behandling eller undersøkelsesmodaliteter ≤ 5 halveringstider eller 4 uker, avhengig av hva som er kortest, før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling (unntatt alopecia).
• Har en aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 3 månedene eller en dokumentert historie med klinisk alvorlig autoimmun sykdom, eller et syndrom som krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler. Personer med vitiligo eller løst astma/atopi hos barn vil være et unntak fra denne regelen. Personer som krever intermitterende bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Personer med hypotyreose stabil på hormonsubstitusjon eller Sjørgens syndrom vil ikke bli ekskludert fra studien.
• Har tegn på interstitiell lungesykdom eller aktiv, ikke-infeksiøs pneumonitt.
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
• Har kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
• Er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, og starter med forhåndsscreeningen eller screeningbesøket til 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen.
• Aktiv og pågående steroidbruk, med unntak av ikke-systemisk absorberte behandlinger (som inhalasjons- eller topikal steroidbehandling for astma, kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), allergisk rhinitt).
• Større operasjon ≤ 2 uker før oppstart av et studiemedikament eller som ikke har kommet seg etter bivirkninger av slik behandling.
• Gravid eller ammer.
• Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) og/eller hepatitt B- eller C-positiv.
• Kjent overfølsomhet overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer.
• Har mottatt en levende vaksine innen 30 dager før første dose av prøvebehandling.
• Pasienter som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP450-enzymer er ikke kvalifiserte.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi vorinostat, tamoxifen og PD-1 er legemiddelklasser med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren, bør amming avbrytes hvis moren behandles med vorinostat, tamoxifen og PD-1-hemmere.