他克莫司 ER 在肥胖肾移植受者中的药代动力学分析 (Tacrolimus ER)

他克莫司在其吸收和代谢方面表现出显着的个体间和个体内变异性。 由于这种可变性，标准剂量并不是药物暴露的准确预测指标。 在临床使用中，测量他克莫司全血谷浓度以确保有效性和安全性。 此外，他克莫司相对较低的生物利用度被认为是水溶性差、他克莫司在胃肠道中的全身前代谢以及胃肠道肠细胞中发现的 P-糖蛋白外排泵活性等综合作用的结果. 他克莫司被细胞色素 P-450 系统 (CYP3A) 广泛代谢。 他克莫司的血浆蛋白结合率约为 99%。 他克莫司主要与白蛋白和α-1-酸性糖蛋白结合。 他克莫司在血液和血浆之间的分布取决于几个因素，包括血细胞比容、血浆分离时的温度、药物浓度和血浆蛋白浓度。

药效学研究表明，根据移植后的时间，将全血谷水平维持在 5 至 20 ng/mL 之间可提供足够的保护以防止急性排斥并限制不良事件的发生。 他克莫司血液浓度的管理因患者体内和患者间吸收的变化、与食物和伴随药物的相互作用以及 Prograf 制剂中他克莫司的生物利用度相对较低（成人肾移植患者中为 17 ± 10%）而变得复杂。

先前检查免疫抑制剂的研究表明，移植后即刻的药物水平是随后发生急性细胞排斥反应的主要决定因素。 众所周知，他克莫司 (TAC) < 10 ng/mL 与移植后 1 个月的急性细胞排斥反应率增加有关。

关于用于免疫抑制剂 (IS) 的适当剂量重量存在争议。 重量的使用范围从理想体重 (IBW) 到总体重 (TBW)，具体取决于机构和所服用的药物。 当 IBW 和 TBW 之间存在显着差异时，这在肥胖人群中变得尤为重要。 由于担心他克莫司初始高血浓度的肾毒性，我们的机构一直使用 IBW 对所有 IS 进行给药。 肥胖患者的担忧是，研究人员对这一人群剂量不足，由于促炎细胞因子的循环浓度较高，这些人群可能面临更高的排斥风险。 我们机构针对这一患者群体引入机器人移植程序的新用途，导致肥胖接受者的移植数量增加；因此，研究人员决定重新评估我们的给药方案。 来自 UIC 内部研究的数据表明，我们使用 IBW 进行他克莫司给药对于肥胖人群（体重指数 [BMI] ≥ 30）来说是不够的。 当使用总体重时，第 3 个月使用的剂量接近 0.1 mg/kg/天。 然而，肥胖患者的药物剂量通常使用调整后的体重 (aBW)。 如果 TBW 大于计算出的 IBW 的 30%，则计算调整后的体重。 aBW = IBW + 0.4（TBW - IBW）。 有限的可用数据支持在肥胖患者中使用 IBW 或 aBW 给药他克莫司，因为这些患者通常被排除在大多数临床试验之外，尤其是药代动力学试验。 此外，没有文献可以比较两种剂量重量以确定哪种剂量最有效地达到治疗浓度。

摘要和当前研究 他克莫司缓释剂 (Astagraf) 最近已被 FDA 批准为每日一次的给药方案。 这种配方有可能提高依从性。 目前在肾移植中缓释制剂的推荐剂量为 0.15 mg/kg/天，每天早上给药一次。 没有关于肥胖患者的适当剂量或是否使用实际、理想或调整后体重的规范。 了解这种药物在肥胖患者中的药代动力学以确定合适的给药方案将是有利的。 在这项研究中，肥胖患者将根据理想体重 (IBW) 或调整后体重 (aBW) 随机接受他克莫司缓释剂 0.15 mg/kg/天。