En farmakokinetisk analyse af Tacrolimus ER-dosering hos overvægtige nyretransplantationsmodtagere (Tacrolimus ER)

Tacrolimus udviser betydelig inter- og intra-individuel variabilitet af dets absorption og metabolisme. På grund af denne variation er standarddosering ikke en nøjagtig forudsigelse for lægemiddeleksponering. Ved klinisk brug måles dalkoncentrationer af tacrolimus fuldblod for at sikre effektivitet og sikkerhed. Desuden menes den relativt lave biotilgængelighed af tacrolimus at være et resultat af kombinationen af ​​dårlig vandopløselighed, præ-systemisk metabolisme af tacrolimus i mave-tarmkanalen og aktiviteten af ​​P-glycoprotein effluxpumpen fundet i enterocytterne i mave-tarmkanalen. . Tacrolimus metaboliseres i vid udstrækning af cytochrom P-450-systemet (CYP3A). Plasmaproteinbindingen af ​​tacrolimus er ca. 99 %. Tacrolimus er hovedsageligt bundet til albumin og alfa-1-syreglycoprotein. Fordelingen af ​​tacrolimus mellem blod og plasma afhænger af flere faktorer, herunder hæmatokrit, temperatur på tidspunktet for plasmaadskillelse, lægemiddelkoncentration og plasmaproteinkoncentration.

Farmakodynamiske undersøgelser har afsløret, at afhængig af tiden efter transplantationen giver opretholdelse af bundniveauer i fuldblod mellem 5 og 20 ng/ml tilstrækkelig beskyttelse mod akut afstødning og begrænser forekomsten af ​​uønskede hændelser. Håndteringen af ​​tacrolimus blodniveauer kompliceres af variabel intra- og interpatientabsorption, interaktion med mad og samtidig medicin og den relativt lave biotilgængelighed af tacrolimus fra Prograf-formuleringen (17 ± 10 % hos voksne nyretransplanterede patienter).

Tidligere undersøgelser, der undersøgte immunsuppressiva, har vist, at lægemiddelniveauer i den umiddelbare post-transplantationsperiode er en væsentlig determinant for efterfølgende akut cellulær afstødning. Det er kendt, at tacrolimus (TAC) < 10 ng/ml er forbundet med øget hyppighed af akut cellulær afstødning en måned efter transplantationen.

Der er uenighed om den passende doseringsvægt til brug for immunsuppressiva (IS). Vægten spænder fra ideel kropsvægt (IBW) til total kropsvægt (TBW) afhængigt af institutionen og lægemidlet, der doseres. Dette bliver særligt vigtigt i den overvægtige befolkning, når der er betydelige forskelle mellem IBW og TBW. Vores institution har altid brugt IBW til dosering af al IS på grund af bekymringer for nefrotoksicitet med initialt høje blodniveauer af tacrolimus. Bekymringen hos overvægtige patienter er, at efterforskerne underdoserer denne population, der kan have højere risiko for afstødning på grund af højere cirkulerende koncentrationer af pro-inflammatoriske cytokiner. Indførelsen af ​​den nye anvendelse af en robottransplantationsprocedure på vores institution for denne patientpopulation har ført til et stigende antal transplantationer hos overvægtige modtagere; derfor besluttede efterforskerne at revurdere vores doseringsprotokol. Data fra en intern undersøgelse på UIC viser, at vores brug af IBW til tacrolimusdosering ikke er tilstrækkelig til den overvægtige befolkning (body mass index [BMI] ≥30). Dosis anvendt gennem måned 3 var tættere på 0,1 mg/kg/dag, når den samlede kropsvægt blev udnyttet. Imidlertid er brugen af ​​en justeret kropsvægt (aBW) almindelig ved medicindosering hos overvægtige patienter. Justeret kropsvægt beregnes, hvis TBW er større end 30 % af den beregnede IBW. aBW = IBW + 0,4(TBW - IBW). Der er begrænsede data tilgængelige, der understøtter brugen af ​​enten IBW eller aBW til dosering af tacrolimus hos overvægtige patienter, da disse patienter typisk er udelukket fra de fleste kliniske forsøg, især de farmakokinetiske undersøgelser. Derudover er der ingen tilgængelig litteratur, der sammenligner de to doseringsvægte for at bestemme, hvilken der fører til terapeutiske koncentrationer mest effektivt.

Resumé og nuværende undersøgelse Tacrolimus forlænget frigivelse (Astagraf) er for nylig blevet godkendt af FDA som en doseringsregime én gang dagligt. Denne formulering har potentiale til at forbedre overholdelse. Den nuværende dosisanbefaling for formuleringen med forlænget frigivelse ved nyretransplantation er 0,15 mg/kg/dag administreret én gang dagligt om morgenen. Der er ingen specifikationer for passende dosering til overvægtige patienter, eller om der skal anvendes faktisk, ideel eller justeret vægt. Det vil være fordelagtigt at forstå farmakokinetikken af ​​denne medicin hos overvægtige for at bestemme det passende doseringsregime. I denne undersøgelse vil overvægtige patienter blive randomiseret til at modtage tacrolimus forlænget frigivelse 0,15 mg/kg/dag baseret på enten ideel kropsvægt (IBW) eller justeret kropsvægt (aBW).