Uma análise farmacocinética da dosagem de tacrolimus ER em receptores de transplante renal obesos (Tacrolimus ER)

O tacrolimus exibe significativa variabilidade inter e intra-individual de sua absorção e metabolismo. Devido a essa variabilidade, a dosagem padrão não é um preditor preciso da exposição ao medicamento. No uso clínico, as concentrações mínimas de tacrolimus no sangue total são medidas para garantir eficácia e segurança. Além disso, acredita-se que a biodisponibilidade relativamente baixa do tacrolimus seja resultado da combinação de baixa solubilidade em água, metabolismo pré-sistêmico do tacrolimus no trato gastrointestinal e atividade da bomba de efluxo da glicoproteína P encontrada nos enterócitos do trato GI . O tacrolimus é extensivamente metabolizado pelo sistema do citocromo P-450 (CYP3A). A ligação do tacrolimo às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 99%. O tacrolímus liga-se principalmente à albumina e alfa-1-glicoproteína ácida. A distribuição do tacrolimus entre o sangue e o plasma depende de vários fatores, incluindo hematócrito, temperatura no momento da separação do plasma, concentração do fármaco e concentração de proteínas plasmáticas.

Estudos farmacodinâmicos revelaram que, dependendo do tempo após o transplante, a manutenção de níveis mínimos de sangue total entre 5 e 20 ng/mL fornece proteção adequada contra rejeição aguda e limita a ocorrência de eventos adversos. O controle dos níveis sanguíneos de tacrolimus é complicado pela absorção intra e interpaciente variável, interação com alimentos e medicamentos concomitantes e a biodisponibilidade relativamente baixa do tacrolimus da formulação Prograf (17 ± 10% em pacientes adultos transplantados renais).

Estudos anteriores examinando imunossupressores mostraram que os níveis de drogas no período pós-transplante imediato são um dos principais determinantes da rejeição celular aguda subseqüente. Sabe-se que tacrolimus (TAC) < 10 ng/mL está associado a taxas aumentadas de rejeição celular aguda até um mês após o transplante.

Há controvérsia sobre o peso de dosagem apropriado para usar para imunossupressores (IS). Os pesos usados ​​variam do peso corporal ideal (IBW) ao peso corporal total (TBW), dependendo da instituição e do medicamento a ser administrado. Isso se torna particularmente importante na população obesa quando há diferenças significativas entre IBW e TBW. Nossa instituição sempre usou IBW para a dosagem de todos os IS devido a preocupações de nefrotoxicidade com altos níveis sanguíneos iniciais de tacrolimus. A preocupação em pacientes obesos é que os investigadores estão subdosando essa população que pode estar em maior risco de rejeição devido a concentrações circulantes mais altas de citocinas pró-inflamatórias. A introdução do novo uso de um procedimento de transplante robótico em nossa instituição para essa população de pacientes levou a um número crescente de transplantes em receptores obesos; portanto, os investigadores decidiram reavaliar nosso protocolo de dosagem. Dados de um estudo interno da UIC mostram que nosso uso de IBW para dosagem de tacrolimus não é suficiente para a população obesa (índice de massa corporal [IMC] ≥30). A dose usada até o mês 3 foi mais próxima de 0,1 mg/kg/dia quando o peso corporal total foi utilizado. No entanto, o uso de um peso corporal ajustado (PCA) é comum para a dosagem de medicamentos em pacientes obesos. O peso corporal ajustado é calculado se o TBW for superior a 30% do IBW calculado. aBW = IBW + 0,4(TBW - IBW). Existem dados limitados disponíveis que suportam o uso de IBW ou aBW na dosagem de tacrolimus em pacientes obesos, pois esses pacientes são normalmente excluídos da maioria dos ensaios clínicos, particularmente os ensaios farmacocinéticos. Além disso, nenhuma literatura está disponível comparando os dois pesos de dosagem para determinar qual leva a concentrações terapêuticas de forma mais eficaz.

Resumo e estudo atual Tacrolimus de liberação prolongada (Astagraf) foi recentemente aprovado pelo FDA como um regime de dosagem uma vez ao dia. Esta formulação tem o potencial de melhorar a conformidade. A recomendação atual de dosagem para a formulação de liberação prolongada em transplante renal é de 0,15 mg/kg/dia administrado uma vez ao dia pela manhã. Não há especificações sobre a dosagem adequada em pacientes obesos ou sobre o uso do peso real, ideal ou ajustado. Será vantajoso entender a farmacocinética desta medicação no obeso para determinar o regime de dosagem apropriado. Neste estudo, os pacientes obesos serão randomizados para receber tacrolimus de liberação prolongada 0,15 mg/kg/dia com base no peso corporal ideal (IBW) ou no peso corporal ajustado (aBW).