Фармакокинетический анализ дозирования такролимуса ER у реципиентов почечного трансплантата с ожирением (Tacrolimus ER)

Такролимус демонстрирует значительную межиндивидуальную и интраиндивидуальную вариабельность всасывания и метаболизма. Из-за этой изменчивости стандартная дозировка не является точным предиктором воздействия препарата. При клиническом применении минимальные концентрации такролимуса в цельной крови измеряют для обеспечения эффективности и безопасности. Кроме того, считается, что относительно низкая биодоступность такролимуса является результатом сочетания плохой растворимости в воде, пресистемного метаболизма такролимуса в желудочно-кишечном тракте и активности помпы оттока Р-гликопротеина, обнаруживаемой в энтероцитах желудочно-кишечного тракта. . Такролимус интенсивно метаболизируется системой цитохрома Р-450 (CYP3A). Связывание такролимуса с белками плазмы составляет примерно 99%. Такролимус связывается главным образом с альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином. Распределение такролимуса между кровью и плазмой зависит от нескольких факторов, включая гематокрит, температуру во время отделения плазмы, концентрацию препарата и концентрацию белков плазмы.

Фармакодинамические исследования показали, что, в зависимости от времени после трансплантации, поддержание минимальных уровней в цельной крови от 5 до 20 нг/мл обеспечивает адекватную защиту от острого отторжения и ограничивает возникновение побочных эффектов. Управление уровнями такролимуса в крови осложняется различной абсорбцией внутри и между пациентами, взаимодействием с пищей и сопутствующими лекарствами, а также относительно низкой биодоступностью такролимуса из состава Програф (17 ± 10% у взрослых пациентов с трансплантацией почки).

Предыдущие исследования, посвященные изучению иммунодепрессантов, показали, что уровни препарата в период непосредственно после трансплантации являются основным фактором, определяющим последующее острое клеточное отторжение. Известно, что такролимус (ТАЦ) < 10 нг/мл связан с повышенной частотой острого клеточного отторжения через один месяц после трансплантации.

Существуют разногласия относительно соответствующего веса дозировки для иммунодепрессантов (ИС). Используемый вес варьируется от идеальной массы тела (ИМТ) до общей массы тела (ОБТ) в зависимости от учреждения и дозируемого препарата. Это становится особенно важным в популяции с ожирением, когда существуют значительные различия между ИМТ и ОТС. Наше учреждение всегда использовало IBW для дозирования всех IS из-за опасений по поводу нефротоксичности при начальных высоких уровнях такролимуса в крови. Обеспокоенность пациентов с ожирением заключается в том, что исследователи недостаточно дозируют эту популяцию, которая может подвергаться более высокому риску отторжения из-за более высоких циркулирующих концентраций провоспалительных цитокинов. Внедрение в нашем учреждении новой процедуры роботизированной трансплантации для этой группы пациентов привело к увеличению числа трансплантаций у реципиентов с ожирением; поэтому исследователи решили пересмотреть наш протокол дозирования. Данные внутреннего исследования UIC показывают, что использование нами ИМТ для дозирования такролимуса недостаточно для пациентов с ожирением (индекс массы тела [ИМТ] ≥30). Доза, используемая в течение 3 месяцев, была ближе к 0,1 мг/кг/день, когда использовалась общая масса тела. Тем не менее, использование скорректированной массы тела (сМТ) обычно используется для дозирования лекарств у пациентов с ожирением. Скорректированная масса тела рассчитывается, если TBW превышает 30% расчетного IBW. aBW = IBW + 0,4 (TBW - IBW). Имеются ограниченные данные, подтверждающие использование либо ИМТ, либо минимальной массы тела при дозировании такролимуса у пациентов с ожирением, поскольку эти пациенты обычно исключаются из большинства клинических исследований, особенно фармакокинетических исследований. Кроме того, нет доступной литературы, сравнивающей два веса дозировки, чтобы определить, какая из них приводит к наиболее эффективной терапевтической концентрации.

Резюме и настоящее исследование Такролимус пролонгированного действия (Астаграф) недавно был одобрен FDA для режима дозирования один раз в день. Эта формулировка может улучшить комплаентность. Текущая рекомендация по дозировке препарата с пролонгированным высвобождением при трансплантации почки составляет 0,15 мг/кг/день, вводимая один раз в день утром. Отсутствуют какие-либо указания относительно надлежащей дозировки у пациентов с ожирением или о том, следует ли использовать фактическую, идеальную или скорректированную массу тела. Было бы полезно понять фармакокинетику этого препарата у пациентов с ожирением, чтобы определить соответствующий режим дозирования. В этом исследовании пациенты с ожирением будут рандомизированы для получения такролимуса пролонгированного действия в дозе 0,15 мг/кг/сут на основании либо идеальной массы тела (ИМТ), либо скорректированной массы тела (иМТ).