En farmakokinetisk analys av takrolimus ER-dosering hos överviktiga njurtransplanterade mottagare (Tacrolimus ER)

Takrolimus uppvisar betydande inter- och intraindividuell variation av dess absorption och metabolism. På grund av denna variation är standarddosering inte en exakt prediktor för läkemedelsexponering. Vid klinisk användning mäts dalkoncentrationer av takrolimus i helblod för att säkerställa effekt och säkerhet. Dessutom tros den relativt låga biotillgängligheten av takrolimus vara ett resultat av kombinationen av dålig vattenlöslighet, pre-systemisk metabolism av takrolimus i mag-tarmkanalen och aktiviteten hos P-glykoproteinutflödespumpen som finns i enterocyterna i mag-tarmkanalen. . Takrolimus metaboliseras i stor utsträckning av cytokrom P-450-systemet (CYP3A). Plasmaproteinbindningen av takrolimus är cirka 99 %. Takrolimus är huvudsakligen bundet till albumin och alfa-1-syraglykoprotein. Fördelningen av takrolimus mellan blod och plasma beror på flera faktorer inklusive hematokrit, temperatur vid tidpunkten för plasmaseparation, läkemedelskoncentration och plasmaproteinkoncentration.

Farmakodynamiska studier har visat att, beroende på tiden efter transplantationen, bibehållande av dalvärden i helblod mellan 5 och 20 ng/ml ger tillräckligt skydd mot akut avstötning och begränsar förekomsten av biverkningar. Hanteringen av blodnivåerna av takrolimus kompliceras av variabel absorption inom och mellan patienter, interaktion med mat och samtidig medicinering och den relativt låga biotillgängligheten av takrolimus från Prograf-formuleringen (17 ± 10 % hos vuxna njurtransplanterade patienter).

Tidigare studier som undersökt immunsuppressiva medel har visat att läkemedelsnivåer under den omedelbara posttransplantationsperioden är en viktig faktor för efterföljande akut cellulär avstötning. Det är känt att takrolimus (TAC) < 10 ng/ml är associerat med ökad frekvens av akut cellulär avstötning en månad efter transplantationen.

Det finns kontroverser angående den lämpliga doseringsvikten att använda för immunsuppressiva medel (IS). Viktanvändningen sträcker sig från ideal kroppsvikt (IBW) till total kroppsvikt (TBW) beroende på institution och läkemedel som doseras. Detta blir särskilt viktigt i den överviktiga befolkningen när det finns betydande skillnader mellan IBW och TBW. Vår institution har alltid använt IBW för dosering av all IS på grund av oro för nefrotoxicitet med initiala höga blodnivåer av takrolimus. Oron hos överviktiga patienter är att utredarna underdoserar denna population som kan löpa högre risk för avstötning på grund av högre cirkulerande koncentrationer av pro-inflammatoriska cytokiner. Införandet av den nya användningen av en robottransplantationsprocedur vid vår institution för denna patientpopulation har lett till ett ökande antal transplantationer hos överviktiga mottagare; därför beslutade utredarna att omvärdera vårt doseringsprotokoll. Data från en intern studie vid UIC visar att vår användning av IBW för takrolimusdosering inte är tillräcklig för den överviktiga befolkningen (kroppsmassaindex [BMI] ≥30). Dosen som användes till och med månad 3 var närmare 0,1 mg/kg/dag när total kroppsvikt användes. Däremot är användningen av en justerad kroppsvikt (aBW) vanligt för läkemedelsdosering hos överviktiga patienter. Justerad kroppsvikt beräknas om TBW är större än 30 % av den beräknade IBW. aBW = IBW + 0,4(TBW - IBW). Det finns begränsade data tillgängliga som stödjer användningen av antingen IBW eller aBW vid dosering av takrolimus till överviktiga patienter, eftersom dessa patienter vanligtvis exkluderas från de flesta kliniska prövningar, särskilt de farmakokinetiska prövningarna. Dessutom finns ingen litteratur tillgänglig som jämför de två doseringsvikterna för att avgöra vilken som leder till terapeutiska koncentrationer mest effektivt.

Sammanfattning och aktuell studie Takrolimus förlängd frisättning (Astagraf) har nyligen godkänts av FDA som en doseringsregim en gång om dagen. Denna formulering har potential att förbättra efterlevnaden. Aktuell doseringsrekommendation för formuleringen för förlängd frisättning vid njurtransplantation är 0,15 mg/kg/dag administrerat en gång dagligen på morgonen. Det finns inga specifikationer för lämplig dosering till överviktiga patienter eller om man ska använda verklig, idealisk eller justerad vikt. Det kommer att vara fördelaktigt att förstå farmakokinetiken för denna medicin för överviktiga för att bestämma den lämpliga doseringsregimen. I denna studie kommer överviktiga patienter att randomiseras till att få takrolimus förlängd frisättning 0,15 mg/kg/dag baserat på antingen ideal kroppsvikt (IBW) eller justerad kroppsvikt (aBW).