Eine pharmakokinetische Analyse der Tacrolimus ER-Dosierung bei übergewichtigen Nierentransplantatempfängern (Tacrolimus ER)

Tacrolimus weist eine signifikante inter- und intraindividuelle Variabilität seiner Resorption und Metabolisierung auf. Aufgrund dieser Variabilität ist die Standarddosierung kein genauer Indikator für die Arzneimittelexposition. Bei der klinischen Anwendung werden die Talkonzentrationen von Tacrolimus im Vollblut gemessen, um Wirksamkeit und Sicherheit zu gewährleisten. Darüber hinaus wird angenommen, dass die relativ geringe Bioverfügbarkeit von Tacrolimus auf die Kombination aus schlechter Wasserlöslichkeit, präsystemischem Metabolismus von Tacrolimus im Gastrointestinaltrakt und der Aktivität der P-Glykoprotein-Effluxpumpe in den Enterozyten des Gastrointestinaltrakts zurückzuführen ist . Tacrolimus wird weitgehend durch das Cytochrom-P-450-System (CYP3A) metabolisiert. Die Plasmaproteinbindung von Tacrolimus beträgt etwa 99 %. Tacrolimus wird hauptsächlich an Albumin und alpha-1-saures Glykoprotein gebunden. Die Verteilung von Tacrolimus zwischen Blut und Plasma hängt von mehreren Faktoren ab, darunter Hämatokrit, Temperatur zum Zeitpunkt der Plasmatrennung, Arzneimittelkonzentration und Plasmaproteinkonzentration.

Pharmakodynamische Studien haben gezeigt, dass abhängig von der Zeit nach der Transplantation die Aufrechterhaltung von Talspiegeln im Vollblut zwischen 5 und 20 ng/ml einen angemessenen Schutz gegen eine akute Abstoßung bietet und das Auftreten unerwünschter Ereignisse begrenzt. Die Kontrolle der Tacrolimus-Blutspiegel wird durch die unterschiedliche intra- und interindividuelle Resorption, Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln und Begleitmedikationen sowie die relativ geringe Bioverfügbarkeit von Tacrolimus aus der Prograf-Formulierung (17 ± 10 % bei erwachsenen Nierentransplantationspatienten) erschwert.

Frühere Studien zur Untersuchung von Immunsuppressiva haben gezeigt, dass Arzneimittelspiegel in der unmittelbaren Zeit nach der Transplantation eine Hauptdeterminante für die nachfolgende akute zelluläre Abstoßung sind. Es ist bekannt, dass Tacrolimus (TAC) < 10 ng/ml einen Monat nach der Transplantation mit erhöhten Raten akuter zellulärer Abstoßung einhergeht.

Es gibt Kontroversen über das geeignete Dosierungsgewicht für Immunsuppressiva (IS). Die Verwendung von Gewichten reicht vom idealen Körpergewicht (IBW) bis zum Gesamtkörpergewicht (TBW), abhängig von der Institution und dem dosierten Medikament. Dies wird besonders wichtig in der adipösen Bevölkerung, wenn signifikante Unterschiede zwischen IBW und TBW bestehen. Unsere Einrichtung hat aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Nephrotoxizität bei anfänglich hohen Blutspiegeln von Tacrolimus immer IBW für die Dosierung aller IS verwendet. Die Sorge bei adipösen Patienten besteht darin, dass die Prüfärzte diese Population unterdosieren, die aufgrund höherer zirkulierender Konzentrationen entzündungsfördernder Zytokine einem höheren Abstoßungsrisiko ausgesetzt sein könnte. Die Einführung des neuartigen Einsatzes eines robotergestützten Transplantationsverfahrens an unserer Einrichtung für diese Patientenpopulation hat zu einer steigenden Zahl von Transplantationen bei adipösen Empfängern geführt; Daher beschlossen die Ermittler, unser Dosierungsprotokoll neu zu bewerten. Daten aus einer internen Studie der UIC zeigen, dass unsere Verwendung von IBW für die Tacrolimus-Dosierung für die adipöse Bevölkerung (Body-Mass-Index [BMI] ≥ 30) nicht ausreicht. Die im Monat 3 verwendete Dosis lag näher bei 0,1 mg/kg/Tag, wenn das Gesamtkörpergewicht verwendet wurde. Die Verwendung eines angepassten Körpergewichts (aBW) ist jedoch für die Medikamentendosierung bei adipösen Patienten üblich. Das angepasste Körpergewicht wird berechnet, wenn das TBW größer als 30 % des berechneten IBW ist. aBW = IBW + 0,4 (TBW - IBW). Es liegen begrenzte Daten vor, die die Anwendung von entweder IBW oder aBW bei der Dosierung von Tacrolimus bei übergewichtigen Patienten unterstützen, da diese Patienten typischerweise von den meisten klinischen Studien, insbesondere den pharmakokinetischen Studien, ausgeschlossen werden. Außerdem ist keine Literatur verfügbar, die die beiden Dosierungsgewichte vergleicht, um zu bestimmen, was am wirksamsten zu therapeutischen Konzentrationen führt.

Zusammenfassung und vorliegende Studie Tacrolimus mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (Astagraf) wurde kürzlich von der FDA als einmal tägliches Dosierungsschema zugelassen. Diese Formulierung hat das Potenzial, die Compliance zu verbessern. Die aktuelle Dosierungsempfehlung für die Retardformulierung bei Nierentransplantation beträgt 0,15 mg/kg/Tag einmal täglich morgens. Es gibt keine Angaben zur angemessenen Dosierung bei adipösen Patienten oder zur Verwendung des tatsächlichen, idealen oder angepassten Gewichts. Es ist vorteilhaft, die Pharmakokinetik dieses Medikaments bei Fettleibigen zu verstehen, um das geeignete Dosierungsschema zu bestimmen. In dieser Studie werden fettleibige Patienten randomisiert, um Tacrolimus mit verlängerter Freisetzung von 0,15 mg/kg/Tag zu erhalten, basierend entweder auf dem idealen Körpergewicht (IBW) oder dem angepassten Körpergewicht (aBW).