En farmakokinetisk analyse av takrolimus ER-dosering hos overvektige nyretransplanterte mottakere (Tacrolimus ER)

Takrolimus viser betydelig inter- og intraindividuell variasjon i absorpsjon og metabolisme. På grunn av denne variasjonen er standarddosering ikke en nøyaktig prediktor for legemiddeleksponering. Ved klinisk bruk måles bunnkonsentrasjoner av takrolimus i fullblod for å sikre effekt og sikkerhet. Videre antas den relativt lave biotilgjengeligheten til takrolimus å være et resultat av kombinasjonen av dårlig vannløselighet, pre-systemisk metabolisme av takrolimus i mage-tarmkanalen og aktiviteten til P-glykoprotein-utstrømningspumpen som finnes i enterocyttene i mage-tarmkanalen. . Takrolimus metaboliseres i stor grad av cytokrom P-450-systemet (CYP3A). Plasmaproteinbindingen til takrolimus er omtrent 99 %. Takrolimus er hovedsakelig bundet til albumin og alfa-1-syreglykoprotein. Fordelingen av takrolimus mellom blod og plasma avhenger av flere faktorer, inkludert hematokrit, temperatur på tidspunktet for plasmaseparasjon, legemiddelkonsentrasjon og plasmaproteinkonsentrasjon.

Farmakodynamiske studier har avslørt at avhengig av tiden etter transplantasjon, opprettholdelse av bunnnivåer i fullblod mellom 5 og 20 ng/ml gir tilstrekkelig beskyttelse mot akutt avstøtning og begrenser forekomsten av uønskede hendelser. Behandlingen av takrolimus i blodet er komplisert av variabel intra- og interpasient absorpsjon, interaksjon med mat og samtidige medisiner, og den relativt lave biotilgjengeligheten av takrolimus fra Prograf-formuleringen (17 ± 10 % hos voksne nyretransplanterte pasienter).

Tidligere studier som undersøkte immundempende midler har vist at medikamentnivåer i den umiddelbare perioden etter transplantasjon er en viktig determinant for påfølgende akutt cellulær avvisning. Det er kjent at takrolimus (TAC) < 10 ng/ml er assosiert med økte forekomster av akutt cellulær avstøtning en måned etter transplantasjon.

Det er uenighet om den riktige doseringsvekten som skal brukes for immunsuppressiva (IS). Vektbruk varierer fra ideell kroppsvekt (IBW) til total kroppsvekt (TBW) avhengig av institusjonen og stoffet som doseres. Dette blir spesielt viktig i den overvektige befolkningen når det er betydelige forskjeller mellom IBW og TBW. Vår institusjon har alltid brukt IBW for dosering av all IS på grunn av bekymring for nefrotoksisitet med innledende høye blodnivåer av takrolimus. Bekymringen hos overvektige pasienter er at etterforskerne underdoserer denne populasjonen som kan ha høyere risiko for avvisning på grunn av høyere sirkulerende konsentrasjoner av pro-inflammatoriske cytokiner. Innføringen av den nye bruken av en robottransplantasjonsprosedyre ved vår institusjon for denne pasientpopulasjonen har ført til økende antall transplantasjoner hos overvektige mottakere; derfor bestemte etterforskerne seg for å revurdere vår doseringsprotokoll. Data fra en intern studie ved UIC viser at vår bruk av IBW for takrolimusdosering ikke er tilstrekkelig for den overvektige befolkningen (kroppsmasseindeks [BMI] ≥30). Dosen brukt gjennom måned 3 var nærmere 0,1 mg/kg/dag når total kroppsvekt ble brukt. Imidlertid er bruk av en justert kroppsvekt (aBW) vanlig for medisindosering hos overvektige pasienter. Justert kroppsvekt beregnes hvis TBW er større enn 30 % av beregnet IBW. aBW = IBW + 0,4(TBW - IBW). Det er begrensede data tilgjengelig som støtter bruken av enten IBW eller aBW ved dosering av takrolimus hos overvektige pasienter, da disse pasientene vanligvis ekskluderes fra de fleste kliniske studier, spesielt farmakokinetiske studier. I tillegg er det ikke tilgjengelig litteratur som sammenligner de to doseringsvektene for å bestemme hva som fører til terapeutiske konsentrasjoner mest effektivt.

Sammendrag og nåværende studie Takrolimus utvidet frigivelse (Astagraf) har nylig blitt godkjent av FDA som en doseringsregime én gang daglig. Denne formuleringen har potensial til å forbedre samsvar. Gjeldende doseringsanbefaling for formuleringen med utvidet frigivelse ved nyretransplantasjon er 0,15 mg/kg/dag administrert én gang daglig om morgenen. Det er ingen spesifikasjoner for passende dosering hos overvektige pasienter eller om man skal bruke faktisk, ideell eller og justert vekt. Det vil være fordelaktig å forstå farmakokinetikken til denne medisinen hos overvektige for å bestemme riktig doseringsregime. I denne studien vil overvektige pasienter bli randomisert til å motta takrolimus forlenget frigjøring 0,15 mg/kg/dag basert på enten ideell kroppsvekt (IBW) eller justert kroppsvekt (aBW).