Takrolimuusi ER -annostuksen farmakokineettinen analyysi lihavilla munuaissiirron saajilla (Tacrolimus ER)

Takrolimuusin imeytymisessä ja metaboliassa on merkittävää yksilöiden välistä ja yksilöiden välistä vaihtelua. Tämän vaihtelun vuoksi standardiannostus ei ole tarkka lääkealtistuksen ennustaja. Kliinisessä käytössä mitataan takrolimuusin kokoveren vähimmäispitoisuudet tehon ja turvallisuuden varmistamiseksi. Lisäksi takrolimuusin suhteellisen alhaisen biologisen hyötyosuuden uskotaan johtuvan huonosta vesiliukoisuudesta, takrolimuusin esisysteemisestä metaboliasta maha-suolikanavassa ja maha-suolikanavan enterosyyteissä olevan P-glykoproteiinin ulosvirtauspumpun aktiivisuudesta. . Takrolimuusi metaboloituu laajalti sytokromi P-450 -järjestelmän (CYP3A) kautta. Takrolimuusin sitoutuminen plasman proteiineihin on noin 99 %. Takrolimuusi sitoutuu pääasiassa albumiiniin ja happamaan alfa-1-glykoproteiiniin. Takrolimuusin jakautuminen veren ja plasman välillä riippuu useista tekijöistä, mukaan lukien hematokriitti, lämpötila plasman erotteluhetkellä, lääkeainepitoisuus ja plasman proteiinipitoisuus.

Farmakodynaamiset tutkimukset ovat osoittaneet, että elinsiirron jälkeisestä ajasta riippuen kokoveren pitoisuuksien pitäminen välillä 5-20 ng/ml tarjoaa riittävän suojan akuuttia hylkimistä vastaan ​​ja rajoittaa haittatapahtumien esiintymistä. Veren takrolimuusipitoisuuksien hallintaa vaikeuttaa vaihteleva sisäinen ja potilaiden välinen imeytyminen, yhteisvaikutukset ruoan ja samanaikaisten lääkkeiden kanssa sekä Prograf-valmisteen takrolimuusin suhteellisen alhainen hyötyosuus (17 ± 10 % aikuisilla munuaisensiirtopotilailla).

Aiemmat tutkimukset, joissa on tutkittu immunosuppressantteja, ovat osoittaneet, että lääketasot välittömästi siirron jälkeisellä jaksolla ovat pääasiallinen myöhemmän akuutin soluhylkimisen määräävä tekijä. Tiedetään, että takrolimuusi (TAC) < 10 ng/ml liittyy lisääntyneeseen akuutin solujen hyljinnän määrään kuukauden kuluttua siirrosta.

Immunosuppressanteille (IS) käytettävästä sopivasta annostuspainosta on kiistaa. Käyttöpainot vaihtelevat ihanteellisesta ruumiinpainosta (IBW) kokonaispainoon (TBW) riippuen laitoksesta ja annosteltavasta lääkkeestä. Tämä tulee erityisen tärkeäksi lihaville populaatioille, kun IBW:n ja TBW:n välillä on merkittäviä eroja. Laitosmme on aina käyttänyt IBW:tä kaikkien IS-tautien annosteluun, koska takrolimuusin alkuvaiheessa veren korkeat tasot ovat aiheuttaneet nefrotoksisuutta. Liikalihavien potilaiden huolenaihe on se, että tutkijat aliannostavat tätä populaatiota, jolla voi olla suurempi riski saada hyljintä johtuen korkeammista proinflammatoristen sytokiinien pitoisuuksista. Robottisiirtomenetelmän uusi käyttö laitoksessamme tälle potilasryhmälle on johtanut lisääntyneeseen elinsiirtojen määrään lihavilla vastaanottajilla; siksi tutkijat päättivät arvioida annostusprotokollamme uudelleen. UIC:n sisäisen tutkimuksen tiedot osoittavat, että IBW:n käyttö takrolimuusin annostelussa ei riitä lihaville väestölle (painoindeksi [BMI] ≥30). Kolmannen kuukauden ajan käytetty annos oli lähempänä 0,1 mg/kg/vrk, kun kokonaispainoa käytettiin. Säädetyn ruumiinpainon (aBW) käyttö on kuitenkin yleistä liikalihavien potilaiden lääkeannostuksissa. Säädetty ruumiinpaino lasketaan, jos TBW on suurempi kuin 30 % lasketusta IBW:stä. aBW = IBW + 0,4 (TBW - IBW). Saatavilla on vain vähän tietoa, joka tukee joko IBW:n tai aBW:n käyttöä takrolimuusin annostelussa liikalihaville potilaille, koska nämä potilaat suljetaan tyypillisesti pois useimmista kliinisistä tutkimuksista, erityisesti farmakokineettisistä tutkimuksista. Lisäksi ei ole saatavilla kirjallisuutta, jossa verrattaisiin kahta annostuspainoa sen määrittämiseksi, mikä johtaa tehokkaimmin terapeuttisiin pitoisuuksiin.

Yhteenveto ja nykyinen tutkimus FDA on äskettäin hyväksynyt takrolimuusin pitkittyneen vapautumisen (Astagraf) kerran päivässä annettavaksi annostusohjelmaksi. Tällä formulaatiolla on potentiaalia parantaa vaatimustenmukaisuutta. Nykyinen annossuositus pitkävaikutteiselle formulaatiolle munuaisensiirrossa on 0,15 mg/kg/vrk kerran vuorokaudessa aamulla. Ei ole olemassa eritelmiä sopivasta annostuksesta lihaville potilaille tai siitä, käytetäänkö todellista, ihannepainoa vai mukautettua painoa. On edullista ymmärtää tämän lääkkeen farmakokinetiikka lihavilla potilailla sopivan annostusohjelman määrittämiseksi. Tässä tutkimuksessa liikalihavat potilaat satunnaistetaan saamaan takrolimuusia pitkitetysti vapauttavaan annokseen 0,15 mg/kg/vrk joko ideaalipainon (IBW) tai sovitetun painon (aBW) perusteella.