Farmakokinetická analýza dávkování takrolimu ER u obézních příjemců transplantace ledvin (Tacrolimus ER)

Takrolimus vykazuje významnou inter- a intraindividuální variabilitu jeho absorpce a metabolismu. Kvůli této variabilitě není standardní dávkování přesným prediktorem expozice léku. Při klinickém použití se měří minimální koncentrace takrolimu v plné krvi, aby byla zajištěna účinnost a bezpečnost. Dále se předpokládá, že relativně nízká biologická dostupnost takrolimu je výsledkem kombinace špatné rozpustnosti ve vodě, presystémového metabolismu takrolimu v gastrointestinálním traktu a aktivity efluxní pumpy P-glykoproteinu nalezené v enterocytech GI traktu . Takrolimus je rozsáhle metabolizován systémem cytochromu P-450 (CYP3A). Vazba takrolimu na plazmatické bílkoviny je přibližně 99 %. Takrolimus se váže hlavně na albumin a alfa-1-kyselý glykoprotein. Distribuce takrolimu mezi krví a plazmou závisí na několika faktorech včetně hematokritu, teploty v době separace plazmy, koncentrace léčiva a koncentrace plazmatického proteinu.

Farmakodynamické studie odhalily, že v závislosti na době po transplantaci, udržování minimálních hladin v plné krvi mezi 5 a 20 ng/ml poskytuje adekvátní ochranu proti akutní rejekci a omezuje výskyt nežádoucích účinků. Řízení krevních hladin takrolimu je komplikováno proměnlivou absorpcí mezi pacienty a pacienty, interakcí s jídlem a současně podávanými léky a relativně nízkou biologickou dostupností takrolimu z lékové formy Prograf (17 ± 10 % u dospělých pacientů po transplantaci ledviny).

Předchozí studie zkoumající imunosupresiva ukázaly, že hladiny léčiva v období bezprostředně po transplantaci jsou hlavním determinantem následné akutní buněčné rejekce. Je známo, že takrolimus (TAC) < 10 ng/ml je spojen se zvýšenou mírou akutní buněčné rejekce do jednoho měsíce po transplantaci.

Existuje kontroverze ohledně vhodné hmotnosti dávkování pro imunosupresiva (IS). Použitá hmotnost se pohybuje od ideální tělesné hmotnosti (IBW) po celkovou tělesnou hmotnost (TBW) v závislosti na instituci a léku, který je podáván. To se stává zvláště důležité u obézní populace, kdy existují významné rozdíly mezi IBW a TBW. Naše instituce vždy používala IBW pro dávkování všech IS kvůli obavám z nefrotoxicity s počátečními vysokými hladinami takrolimu v krvi. U obézních pacientů je obava, že výzkumníci poddávkují tuto populaci, která by mohla být vystavena vyššímu riziku odmítnutí kvůli vyšším cirkulujícím koncentracím prozánětlivých cytokinů. Zavedení nového použití postupu robotické transplantace v našem zařízení pro tuto populaci pacientů vedlo ke zvýšení počtu transplantací u obézních příjemců; proto se vyšetřovatelé rozhodli přehodnotit náš dávkovací protokol. Údaje z interní studie na UIC ukazují, že naše použití IBW pro dávkování takrolimu není dostatečné pro obézní populaci (index tělesné hmotnosti [BMI] ≥30). Dávka použitá do 3. měsíce byla blíže k 0,1 mg/kg/den, když byla využita celková tělesná hmotnost. Použití upravené tělesné hmotnosti (aBW) je však běžné pro dávkování léků u obézních pacientů. Upravená tělesná hmotnost se vypočítá, pokud je TBW větší než 30 % vypočtené tělesné hmotnosti. aBW = IBW + 0,4 (TBW - IBW). K dispozici jsou omezené údaje podporující použití IBW nebo aBW při dávkování takrolimu u obézních pacientů, protože tito pacienti jsou obvykle vyloučeni z většiny klinických studií, zejména farmakokinetických studií. Kromě toho není k dispozici žádná literatura, která by porovnávala dvě hmotnosti dávek, aby se určilo, která vede k terapeutickým koncentracím nejúčinněji.

Souhrn a současná studie Takrolimus s prodlouženým uvolňováním (Astagraf) byl nedávno schválen FDA jako dávkovací režim jednou denně. Tato formulace má potenciál zlepšit shodu. Současné doporučené dávkování pro formulaci s prodlouženým uvolňováním u ledvinového transplantátu je 0,15 mg/kg/den podávané jednou denně ráno. Neexistují žádné specifikace o vhodném dávkování u obézních pacientů nebo o tom, zda použít skutečnou, ideální nebo upravenou hmotnost. Pro stanovení vhodného dávkovacího režimu bude výhodné porozumět farmakokinetice tohoto léku u obézních. V této studii budou obézní pacienti randomizováni k podávání takrolimu s prodlouženým uvolňováním 0,15 mg/kg/den buď na základě ideální tělesné hmotnosti (IBW) nebo upravené tělesné hmotnosti (aBW).