Un análisis farmacocinético de la dosificación de tacrolimus ER en receptores obesos de trasplante de riñón (Tacrolimus ER)

Tacrolimus presenta una variabilidad interindividual e intraindividual significativa en su absorción y metabolismo. Debido a esta variabilidad, la dosificación estándar no es un predictor preciso de la exposición al fármaco. En uso clínico, las concentraciones mínimas de tacrolimus en sangre total se miden para garantizar la eficacia y la seguridad. Además, se cree que la biodisponibilidad relativamente baja de tacrolimus es el resultado de la combinación de poca solubilidad en agua, metabolismo presistémico de tacrolimus en el tracto gastrointestinal y actividad de la bomba de salida de glicoproteína P que se encuentra en los enterocitos del tracto GI. . El tacrolimus se metaboliza ampliamente por el sistema del citocromo P-450 (CYP3A). La unión a proteínas plasmáticas de tacrolimus es de aproximadamente el 99%. El tacrolimus se une principalmente a la albúmina ya la glicoproteína ácida alfa-1. La distribución de tacrolimus entre la sangre y el plasma depende de varios factores, incluidos el hematocrito, la temperatura en el momento de la separación del plasma, la concentración del fármaco y la concentración de proteínas plasmáticas.

Los estudios farmacodinámicos han revelado que, dependiendo del tiempo posterior al trasplante, mantener los niveles mínimos en sangre total entre 5 y 20 ng/mL brinda una protección adecuada contra el rechazo agudo y limita la aparición de eventos adversos. El manejo de los niveles sanguíneos de tacrolimus se complica por la absorción variable intra e interpaciente, la interacción con alimentos y medicamentos concomitantes, y la biodisponibilidad relativamente baja de tacrolimus de la formulación Prograf (17 ± 10 % en pacientes adultos con trasplante de riñón).

Estudios previos que examinaron los inmunosupresores han demostrado que los niveles de fármaco en el período inmediatamente posterior al trasplante son un factor determinante del rechazo celular agudo posterior. Se sabe que tacrolimus (TAC) < 10 ng/mL se asocia con mayores tasas de rechazo celular agudo al mes del trasplante.

Existe controversia con respecto al peso de la dosis adecuada para usar con inmunosupresores (IS). El rango de uso de pesos va desde el peso corporal ideal (IBW) hasta el peso corporal total (TBW), según la institución y el fármaco que se esté dosificando. Esto se vuelve particularmente importante en la población obesa cuando existen diferencias significativas entre PCI y TBW. Nuestra institución siempre ha utilizado IBW para la dosificación de todos los IS debido a la preocupación por la nefrotoxicidad con niveles sanguíneos iniciales altos de tacrolimus. La preocupación en los pacientes obesos es que los investigadores están subdosificando a esta población que podría tener un mayor riesgo de rechazo debido a las concentraciones circulantes más altas de citocinas proinflamatorias. La introducción del uso novedoso de un procedimiento de trasplante robótico en nuestra institución para esta población de pacientes ha llevado a un número creciente de trasplantes en receptores obesos; por lo tanto, los investigadores decidieron volver a evaluar nuestro protocolo de dosificación. Los datos de un estudio interno en UIC muestran que nuestro uso de IBW para la dosificación de tacrolimus no es suficiente para la población obesa (índice de masa corporal [IMC] ≥30). La dosis utilizada hasta el mes 3 estuvo más cerca de 0,1 mg/kg/día cuando se utilizó el peso corporal total. Sin embargo, el uso de un peso corporal ajustado (aBW) es común para la dosificación de medicamentos en pacientes obesos. El peso corporal ajustado se calcula si el TBW es superior al 30 % del IBW calculado. aBW = IBW + 0.4 (TBW - IBW). Hay datos limitados disponibles que respaldan el uso de IBW o aBW en la dosificación de tacrolimus en pacientes obesos, ya que estos pacientes generalmente están excluidos de la mayoría de los ensayos clínicos, particularmente los ensayos farmacocinéticos. Además, no hay literatura disponible que compare los dos pesos de dosificación para determinar cuál conduce a concentraciones terapéuticas más efectivas.

Resumen y presente estudio Tacrolimus de liberación prolongada (Astagraf) ha sido aprobado recientemente por la FDA como un régimen de dosificación una vez al día. Esta formulación tiene el potencial de mejorar el cumplimiento. La dosis actual recomendada para la formulación de liberación prolongada en trasplante renal es de 0,15 mg/kg/día administrados una vez al día por la mañana. No hay especificaciones sobre la dosificación adecuada en pacientes obesos o sobre si utilizar el peso real, ideal o ajustado. Será ventajoso comprender la farmacocinética de este medicamento en los obesos para determinar el régimen de dosificación adecuado. En este estudio, los pacientes obesos serán aleatorizados para recibir 0,15 mg/kg/día de tacrolimus de liberación prolongada según el peso corporal ideal (IBW) o el peso corporal ajustado (aBW).