Een farmacokinetische analyse van Tacrolimus ER-dosering bij ontvangers van zwaarlijvige niertransplantaties (Tacrolimus ER)

Tacrolimus vertoont significante inter- en intra-individuele variabiliteit van zijn absorptie en metabolisme. Vanwege deze variabiliteit is standaarddosering geen nauwkeurige voorspeller van blootstelling aan geneesmiddelen. Bij klinisch gebruik worden de dalconcentraties van tacrolimus in volbloed gemeten om de werkzaamheid en veiligheid te waarborgen. Bovendien wordt aangenomen dat de relatief lage biologische beschikbaarheid van tacrolimus het gevolg is van de combinatie van een slechte oplosbaarheid in water, presystemisch metabolisme van tacrolimus in het maagdarmkanaal en activiteit van de P-glycoproteïne-effluxpomp in de enterocyten van het maagdarmkanaal. . Tacrolimus wordt uitgebreid gemetaboliseerd door het cytochroom P-450-systeem (CYP3A). De plasma-eiwitbinding van tacrolimus is ongeveer 99%. Tacrolimus is voornamelijk gebonden aan albumine en alfa-1-zuur glycoproteïne. De verdeling van tacrolimus tussen bloed en plasma is afhankelijk van verschillende factoren, waaronder hematocriet, temperatuur op het moment van plasmascheiding, geneesmiddelconcentratie en plasma-eiwitconcentratie.

Farmacodynamische studies hebben aangetoond dat, afhankelijk van de tijd na de transplantatie, het handhaven van dalconcentraties in volbloed tussen 5 en 20 ng/ml voldoende bescherming biedt tegen acute afstoting en het optreden van bijwerkingen beperkt. De behandeling van de bloedspiegels van tacrolimus wordt bemoeilijkt door variabele intra- en interpatiëntabsorptie, interactie met voedsel en gelijktijdig toegediende medicatie, en de relatief lage biologische beschikbaarheid van tacrolimus uit de Prograf-formulering (17 ± 10% bij volwassen niertransplantatiepatiënten).

Eerdere onderzoeken naar immunosuppressiva hebben aangetoond dat medicijnniveaus in de onmiddellijke post-transplantatieperiode een belangrijke bepalende factor zijn voor daaropvolgende acute cellulaire afstoting. Het is bekend dat tacrolimus (TAC) < 10 ng/ml wordt geassocieerd met een verhoogde incidentie van acute cellulaire afstoting een maand na de transplantatie.

Er is controverse over het juiste doseringsgewicht voor immunosuppressiva (IS). Het gebruik van gewichten varieert van ideaal lichaamsgewicht (IBW) tot totaal lichaamsgewicht (TBW), afhankelijk van de instelling en het geneesmiddel dat wordt gedoseerd. Dit wordt vooral belangrijk in de obese populatie wanneer er significante verschillen zijn tussen IBW en TBW. Onze instelling heeft altijd IBW gebruikt voor de dosering van alle IS vanwege bezorgdheid over nefrotoxiciteit met aanvankelijk hoge bloedspiegels van tacrolimus. De zorg bij zwaarlijvige patiënten is dat de onderzoekers deze populatie onderdoseren, die een hoger risico op afstoting zou kunnen lopen vanwege hogere circulerende concentraties van pro-inflammatoire cytokines. De introductie van het nieuwe gebruik van een robottransplantatieprocedure in onze instelling voor deze patiëntenpopulatie heeft geleid tot een toenemend aantal transplantaties bij zwaarlijvige ontvangers; daarom besloten de onderzoekers ons doseringsprotocol opnieuw te evalueren. Gegevens uit een intern onderzoek bij UIC tonen aan dat ons gebruik van IBW voor tacrolimusdosering niet voldoende is voor de zwaarlijvige populatie (body mass index [BMI] ≥30). De gebruikte dosis tot en met maand 3 lag dichter bij 0,1 mg/kg/dag wanneer het totale lichaamsgewicht werd gebruikt. Het gebruik van een aangepast lichaamsgewicht (aBW) is echter gebruikelijk voor medicatiedosering bij obese patiënten. Het aangepaste lichaamsgewicht wordt berekend als de TBW groter is dan 30% van de berekende IBW. aBW = IBW + 0,4(TBW - IBW). Er zijn beperkte gegevens beschikbaar die het gebruik van IBW of aBW ondersteunen bij het doseren van tacrolimus bij patiënten met obesitas, aangezien deze patiënten doorgaans worden uitgesloten van deelname aan de meeste klinische onderzoeken, met name de farmacokinetische onderzoeken. Bovendien is er geen literatuur beschikbaar waarin de twee doseringsgewichten worden vergeleken om te bepalen welke het meest effectief tot therapeutische concentraties leidt.

Samenvatting en huidig ​​onderzoek Tacrolimus met verlengde afgifte (Astagraf) is onlangs door de FDA goedgekeurd als doseringsregime van eenmaal daags. Deze formulering heeft het potentieel om de naleving te verbeteren. De huidige doseringsaanbeveling voor de formulering met verlengde afgifte bij niertransplantatie is 0,15 mg/kg/dag eenmaal daags 's morgens toegediend. Er zijn geen specificaties over de juiste dosering bij obese patiënten of over het gebruik van het werkelijke, ideale of aangepaste gewicht. Het zal voordelig zijn om de farmacokinetiek van dit medicijn bij zwaarlijvigen te begrijpen om het juiste doseringsregime te bepalen. In deze studie zullen zwaarlijvige patiënten gerandomiseerd worden om tacrolimus verlengde afgifte 0,15 mg/kg/dag te krijgen op basis van ofwel het ideale lichaamsgewicht (IBW) ofwel het aangepaste lichaamsgewicht (aBW).