Un'analisi farmacocinetica del dosaggio di Tacrolimus ER nei destinatari obesi del trapianto di rene (Tacrolimus ER)

Il tacrolimus mostra una significativa variabilità inter- e intra-individuale del suo assorbimento e metabolismo. A causa di questa variabilità, il dosaggio standard non è un predittore accurato dell'esposizione al farmaco. Nell'uso clinico, le concentrazioni ematiche minime di tacrolimus vengono misurate per garantire l'efficacia e la sicurezza. Inoltre, si ritiene che la biodisponibilità relativamente bassa di tacrolimus sia il risultato della combinazione di scarsa solubilità in acqua, metabolismo pre-sistemico di tacrolimus nel tratto gastrointestinale e attività della pompa di efflusso della glicoproteina P presente negli enterociti del tratto gastrointestinale. . Il tacrolimus è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P-450 (CYP3A). Il legame alle proteine ​​plasmatiche di tacrolimus è di circa il 99%. Il tacrolimus si lega principalmente all'albumina e alla glicoproteina acida alfa-1. La distribuzione di tacrolimus tra sangue e plasma dipende da diversi fattori tra cui l'ematocrito, la temperatura al momento della separazione del plasma, la concentrazione del farmaco e la concentrazione delle proteine ​​plasmatiche.

Studi di farmacodinamica hanno rivelato che, a seconda del tempo successivo al trapianto, il mantenimento di livelli minimi di sangue intero tra 5 e 20 ng/mL fornisce un'adeguata protezione contro il rigetto acuto e limita l'insorgenza di eventi avversi. La gestione dei livelli ematici di tacrolimus è complicata dall'assorbimento intra- e inter-paziente variabile, dall'interazione con il cibo e farmaci concomitanti e dalla biodisponibilità relativamente bassa di tacrolimus dalla formulazione Prograf (17 ± 10% nei pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene).

Precedenti studi che hanno esaminato gli immunosoppressori hanno dimostrato che i livelli di farmaco nell'immediato periodo post-trapianto sono un fattore determinante del successivo rigetto cellulare acuto. È noto che tacrolimus (TAC) < 10 ng/mL è associato a un aumento dei tassi di rigetto cellulare acuto entro un mese dal trapianto.

C'è controversia per quanto riguarda il peso di dosaggio appropriato da utilizzare per gli immunosoppressori (IS). I pesi utilizzati vanno dal peso corporeo ideale (IBW) al peso corporeo totale (TBW) a seconda dell'istituzione e del farmaco somministrato. Questo diventa particolarmente importante nella popolazione obesa quando ci sono differenze significative tra IBW e TBW. Il nostro istituto ha sempre utilizzato l'IBW per il dosaggio di tutti gli IS a causa dei timori di nefrotossicità con livelli ematici elevati iniziali di tacrolimus. La preoccupazione nei pazienti obesi è che i ricercatori stanno sottodosando questa popolazione che potrebbe essere a più alto rischio di rigetto a causa delle maggiori concentrazioni circolanti di citochine pro-infiammatorie. L'introduzione del nuovo utilizzo di una procedura di trapianto robotico presso la nostra istituzione per questa popolazione di pazienti ha portato a un numero crescente di trapianti in riceventi obesi; pertanto, i ricercatori hanno deciso di rivalutare il nostro protocollo di dosaggio. I dati di uno studio interno presso l'UIC mostrano che il nostro uso di IBW per il dosaggio di tacrolimus non è sufficiente per la popolazione obesa (indice di massa corporea [BMI] ≥30). La dose utilizzata fino al terzo mese era più vicina a 0,1 mg/kg/die quando è stato utilizzato il peso corporeo totale. Tuttavia, l'uso di un peso corporeo aggiustato (aBW) è comune per il dosaggio dei farmaci nei pazienti obesi. Il peso corporeo corretto viene calcolato se il TBW è superiore al 30% del peso corporeo calcolato. aBW = IBW + 0,4(TBW - IBW). I dati disponibili a sostegno dell'uso di IBW o aBW nel dosaggio di tacrolimus nei pazienti obesi sono limitati poiché questi pazienti sono generalmente esclusi dalla maggior parte degli studi clinici, in particolare dagli studi di farmacocinetica. Inoltre, non è disponibile alcuna letteratura che confronti i due pesi di dosaggio per determinare quale porta a concentrazioni terapeutiche più efficaci.

Sommario e studio attuale Tacrolimus a rilascio prolungato (Astagraf) è stato recentemente approvato dalla FDA come regime di dosaggio una volta al giorno. Questa formulazione ha il potenziale per migliorare la compliance. L'attuale raccomandazione posologica per la formulazione a rilascio prolungato nel trapianto renale è di 0,15 mg/kg/die somministrati una volta al giorno al mattino. Non ci sono specifiche sul dosaggio appropriato nei pazienti obesi o sull'utilizzo del peso reale, ideale o aggiustato. Sarà vantaggioso comprendere la farmacocinetica di questo farmaco negli obesi per determinare il regime di dosaggio appropriato. In questo studio, i pazienti obesi saranno randomizzati a ricevere tacrolimus a rilascio prolungato 0,15 mg/kg/giorno in base al peso corporeo ideale (IBW) o al peso corporeo aggiustato (aBW).