肥満腎移植レシピエントにおけるタクロリムスER投与の薬物動態分析 (Tacrolimus ER)

タクロリムスは、その吸収と代謝に大きな個人間および個人内変動を示します。 この変動性のため、標準的な投与量は薬物曝露の正確な予測因子ではありません。 臨床使用では、有効性と安全性を確保するために、タクロリムスの全血トラフ濃度が測定されます。 さらに、タクロリムスのバイオアベイラビリティが比較的低いのは、水溶性が低いこと、胃腸管におけるタクロリムスの前全身代謝、消化管の腸細胞に見られる P 糖タンパク質排出ポンプの活性が組み合わさった結果であると考えられています。 . タクロリムスはシトクロム P-450 システム (CYP3A) によって広範囲に代謝されます。 タクロリムスの血漿タンパク質結合率は約 99% です。 タクロリムスは、主にアルブミンとα-1-酸性糖タンパク質に結合します。 血液と血漿の間のタクロリムスの分布は、ヘマトクリット、血漿分離時の温度、薬物濃度、血漿タンパク質濃度などのいくつかの要因に依存します。

薬力学的研究により、移植後の時間に応じて、全血のトラフレベルを 5 ～ 20 ng/mL に維持することで、急性拒絶反応に対する十分な保護が提供され、有害事象の発生が制限されることが明らかになりました。 タクロリムスの血中濃度の管理は、患者内および患者間の吸収のばらつき、食物および併用薬との相互作用、およびプログラフ製剤からのタクロリムスの比較的低いバイオアベイラビリティ (成人腎移植患者で 17 ± 10%) によって複雑になります。

免疫抑制剤を調べる以前の研究では、移植直後の薬物レベルが、その後の急性細胞拒絶反応の主要な決定要因であることが示されています。 タクロリムス (TAC) < 10 ng/mL は、移植後 1 か月までの急性細胞拒絶率の増加と関連していることが知られています。

免疫抑制剤 (IS) に使用する適切な投与量については論争があります。 体重は、理想体重 (IBW) から総体重 (TBW) までの範囲で使用され、施設や投与される薬物に応じて異なります。 これは、IBW と TBW に大きな違いがある場合、肥満集団で特に重要になります。 私たちの機関は、タクロリムスの初期高血中濃度による腎毒性の懸念から、すべての IS の投与に常に IBW を使用してきました。 肥満患者の懸念は、炎症誘発性サイトカインの循環濃度が高いため、拒絶反応のリスクが高い可能性があるこの集団に対して研究者が過少投与していることです。 この患者集団に対する当施設でのロボット移植手順の新規使用の導入は、肥満レシピエントの移植数の増加につながっています。したがって、研究者は投与プロトコルを再評価することにしました。 UIC の内部研究からのデータは、タクロリムス投与のための IBW の使用が、肥満集団 (ボディマス指数 [BMI] ≥30) には不十分であることを示しています。 3 か月目まで使用された用量は、総体重を利用した場合、0.1 mg/kg/日に近かった。 ただし、調整された体重 (aBW) の使用は、肥満患者の投薬に一般的です。 TBW が計算された IBW の 30% を超える場合、調整済み体重が計算されます。 aBW = IBW + 0.4(TBW - IBW)。 肥満患者は通常、ほとんどの臨床試験、特に薬物動態試験から除外されるため、肥満患者にタクロリムスを投与する際に IBW または aBW のいずれかを使用することを支持する利用可能なデータは限られています。 さらに、2 つの投与量を比較して、どちらが最も効果的に治療濃度をもたらすかを決定する文献はありません。

要約と現在の研究 タクロリムス持続放出 (Astagraf) は最近、1 日 1 回の投与レジメンとして FDA によって承認されました。 この製剤は、コンプライアンスを改善する可能性があります。 腎移植における持続放出製剤の現在の推奨投与量は、0.15 mg/kg/日で、1 日 1 回朝に投与されます。 肥満患者の適切な投与量や、実際の体重、理想体重、または調整後の体重のいずれを使用するかについての仕様はありません。 適切な投薬計画を決定するために、肥満におけるこの薬物の薬物動態を理解することは有益であろう. この研究では、理想体重（IBW）または調整体重（aBW）のいずれかに基づいて、タクロリムス持続放出 0.15 mg/kg/日を受け取るように肥満患者を無作為に割り付けます。