Nivolumab 和放疗联合或不联合 Ipilimumab 治疗非小细胞肺癌脑转移患者

纳入标准：

• 病理证实的非小细胞肺癌
• IV 期转移性疾病伴颅内疾病，磁共振图像 (MRI) 可见
• 至少有一处脑病灶在最长轴上 >= 0.3 cm，可以接受放射治疗（通过 SRS 或 WBRT）
• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表的绩效状态为 0 或 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,000 /mcL（在研究注册前 28 天进行，直至研究药物首次给药）
• 血小板 >= 100,000 /mcL（在研究注册前 28 天进行，直至首次服用研究药物）
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L（在研究注册前 28 天进行，直至首次服用研究药物）
• 血清肌酐或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl]）=< 1.5 X 正常上限 (ULN) 或 >= 40 mL/min CrCl 使用Cockroft-Gault 公式（在研究注册前 28 天进行，直至首次服用研究药物）
• 血清总胆红素 =< 1.5 X ULN（患有吉尔伯特综合征的受试者除外，他们的总胆红素可能 < 3.0 mg/dl）或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的受试者（研究前 28 天进行）注册至研究药物的第一剂）
• 天冬氨酸转氨酶（AST [血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 (SGOT)]）和丙氨酸转氨酶（ALT [血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT)]）=< 3 X ULN 或 =< 5 X ULN 对于有肝转移的受试者（执行 28研究注册前几天至研究药物的第一剂）
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 X ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在预期使用抗凝剂的治疗范围内（在研究前 28 天进行）注册至研究药物的第一剂）
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 X ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝血剂预期使用的治疗范围内（在研究注册前 28 天进行，直至首次服用研究药物）
• 有生育能力的女性受试者应在研究入组后 24 小时内至研究药物剂量给药前尿液或血清妊娠呈阴性；如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 31 周内避免异性性行为；有生育能力的受试者是那些没有经过手术绝育或没有月经超过 1 年的人
• 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 31 周内使用适当的避孕方法
• 在进入研究之前，我们将允许在没有清除期的情况下对其他部位进行预先辐射，只要之前和建议的辐射场的高剂量区域不重叠；对于先前高剂量区域与预期辐射的高剂量区域重叠的患者，需要 4 个月的清除期；此类治疗的安全性将由主治放射肿瘤学家自行决定
• 只要累积辐射剂量不超过治疗放射肿瘤学家判断的关键结构的耐受性，就允许先前的中枢神经系统 (CNS) 辐射

排除标准：

• 目前正在或已经参与研究药物的研究或在首次治疗后 4 周内或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用研究设备
• 在过去 3 个月内被诊断患有严重的活动性硬皮病、狼疮、其他风湿病或自身免疫性疾病；有临床严重自身免疫性疾病病史或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的综合征的患者将不允许参加本研究；患有白癜风或已解决的儿童哮喘/过敏症的受试者是该规则的例外；需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的受试者不排除在研究之外；激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症受试者未被排除在本研究之外
• 在研究第 1 天之前的 4 周或 5 个半衰期内（以较短者为准）或未从因给药超过 4 天的药物引起的不良事件中恢复（即 =< 1 级或基线）的先前单克隆抗体几周前
• 对于仅接受抗 PD1 或抗 PD-L1 治疗的 nivolumab 组患者将被排除，对于接受抗 PD1 或抗 PD-L1 治疗的 ipilimumab 和 nivolumab 组患者将符合条件
• 在研究药物给药前 3 周内曾接受过化疗或靶向小分子治疗，或未从先前给药药物引起的不良事件中恢复（即 =< 1 级或基线）； *注意：具有永久性 =< 2 级毒性的受试者（例如 神经病）或通过常规医疗管理纠正的毒性（例如 甲状腺功能减退症的甲状腺替代品）是该标准的例外情况，可能有资格参加研究； *注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复； *注意：具有 =< 2 级淀粉酶或脂肪酶升高异常且没有相应临床表现的受试者（例如 胰腺炎的表现），是该标准的例外，可能有资格参加研究
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗；例外情况包括皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、惰性淋巴瘤或已接受潜在治愈性治疗的原位宫颈癌
• 患有癌性脑膜炎（也称为软脑膜病）
• 有需要静脉全身治疗或住院的活动性感染
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，包括精神或物质滥用障碍，可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不在根据治疗研究者的意见，受试者参与的最大利益
• 怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子，从筛选访问开始到最后一剂试验治疗后 31 周
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）
• 如果乙型肝炎病毒表面抗原 (HBV sAg) 或丙型肝炎病毒核糖核酸（丙型肝炎病毒 [HCV] 抗体）检测呈阳性，表明存在急性或慢性感染，则应排除患者
• 在第一次试验治疗前 30 天接种过活疫苗
• 在先前的放射治疗中经历过 4 级毒性
• 经历过 3-4 级颅内毒性（垂体炎或 CNS 毒性），既往接受过颅内放疗、抗程序性细胞死亡-1 (PD-1) 或细胞毒性 t 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 抑制剂治疗
• 在免疫治疗开始时正在服用 > 4mg/天的地塞米松或其等效物，或在开始治疗后 1 周内连续 3 天需要 >4mg/天的地塞米松或其等效物
• 肿瘤表现出激活 EGFR 突变、ALK 或 ROS 易位并且具有可用于这些突变的护理标准分子靶向治疗的患者将被排除在本研究之外；进展或不能耐受这些分子靶向药物治疗标准的患者有资格参加本研究；腺癌患者可能在知道 EGFR 和 ALK 状态之前获得同意，但必须在开始治疗之前确定 EGFR 和 ALK 状态
• 对以下药物过敏和不良反应：研究药物成分的过敏史；对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
• 治疗后 2 周内既往 CNS 手术，活检除外
• 无法或不愿接受颅内 MRI