Nivolumab und Strahlentherapie mit oder ohne Ipilimumab bei der Behandlung von Patienten mit Hirnmetastasen von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Pathologisch bestätigter nicht-kleiner Lungenkrebs
• Metastasen im Stadium IV mit intrakranialer Erkrankung, die im Magnetresonanzbild (MRT) sichtbar ist
• Mindestens eine Hirnläsion mit einer Größe >= 0,3 cm in der längsten Achse, die einer Strahlentherapie zugänglich ist (entweder über SRS oder WBRT)
• Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung/Zustimmung für die Studie abzugeben
• Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der Leistungsskala der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.000 /mcL (durchgeführt 28 Tage vor Studienregistrierung bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Thrombozyten >= 100.000 /mcL (durchgeführt 28 Tage vor der Studienregistrierung bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l (durchgeführt 28 Tage vor Studienregistrierung bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Serum-Kreatinin oder gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder >= 40 ml/min CrCl unter Verwendung die Cockroft-Gault-Formel (durchgeführt 28 Tage vor der Studienregistrierung bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x ULN (außer bei Probanden mit Gilbert-Syndrom, die Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl haben können) oder direktes Bilirubin = < ULN bei Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN (durchgeführt 28 Tage vor der Studie Registrierung bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Aspartat-Aminotransferase (AST [Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT)]) und Alanin-Aminotransferase (ALT [Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)]) = < 3 X ULN oder = < 5 X ULN für Patienten mit Lebermetastasen (durchgeführt am 28 Tage vor Studienregistrierung bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments)
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) = < 1,5 X ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (durchgeführt 28 Tage vor der Studie Registrierung bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt (durchgeführt 28 Tage vor der Studienregistrierung bis zur ersten Dosis des Studienmedikaments)
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme in die Studie bis zur Verabreichung der Dosis des Studienmedikaments eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben; Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 31 Wochen nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten; Personen im gebärfähigen Alter sind diejenigen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit > 1 Jahr keine Menstruation mehr hatten
• Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 31 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Wir erlauben eine vorherige Bestrahlung anderer Standorte ohne Auswaschzeit vor dem Eintritt in die Studie, solange sich die Hochdosisregionen der vorherigen und vorgeschlagenen Bestrahlungsfelder nicht überschneiden; bei Patienten, bei denen sich der vorherige Hochdosisbereich mit dem Hochdosisbereich der beabsichtigten Bestrahlung überschneiden würde, ist eine Auswaschphase von 4 Monaten erforderlich; die Sicherheit einer solchen Behandlung liegt im Ermessen des behandelnden Radioonkologen
• Eine vorherige Bestrahlung des Zentralnervensystems (ZNS) ist zulässig, solange die kumulativen Strahlendosen die Toleranz kritischer Strukturen nach Einschätzung des behandelnden Strahlenonkologen nicht überschreiten

Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis oder 5 Halbwertszeiten verwendet, je nachdem, welcher Wert kürzer ist
• Hat innerhalb der letzten 3 Monate eine Diagnose einer schweren aktiven Sklerodermie, Lupus, einer anderen rheumatologischen oder Autoimmunerkrankung; Patienten mit einer dokumentierten Vorgeschichte einer klinisch schweren Autoimmunerkrankung oder eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Mittel erfordert, werden an dieser Studie nicht teilnehmen; Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter sind eine Ausnahme von dieser Regel; Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, werden nicht von der Studie ausgeschlossen; Probanden mit Hypothyreose, die bei Hormonersatz stabil sind, sind von dieser Studie nicht ausgeschlossen
• Hatte einen früheren monoklonalen Antikörper innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund von mehr als 4 verabreichten Wirkstoffen Wochen früher
• Für den Nivolumab-Arm werden nur Patienten ausgeschlossen, die Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Therapien erhalten haben, für Ipilimumab- und Nivolumab-Arme sind Patienten geeignet, die Anti-PD1- oder Anti-PD-L1-Therapien erhalten haben
• Hat innerhalb von 3 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments eine vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete Therapie mit kleinen Molekülen erhalten oder sich von Nebenwirkungen aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn); *Anmerkung: Patienten mit dauerhaften Toxizitäten =< Grad 2 (z. Neuropathie) oder Toxizitäten, die durch routinemäßige medizinische Behandlung korrigiert werden (z. Schilddrüsenersatz bei Hypothyreose), sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren; *Hinweis: Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben; *Hinweis: Patienten mit Amylase- oder Lipaseerhöhungen =< Grad 2, die keine entsprechenden klinischen Manifestationen aufweisen (z. Manifestation einer Pankreatitis), sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert; Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut, indolente Lymphome oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• Hat eine bekannte karzinomatöse Meningitis (auch bekannt als leptomeningeale Erkrankung)
• Hat eine aktive Infektion, die eine intravenöse systemische Therapie oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, einschließlich psychiatrischer oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht in der nach Meinung des behandelnden Prüfarztes im besten Interesse der Versuchsperson teilnehmen
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 31 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper)
• Patienten sollten ausgeschlossen werden, wenn sie positiv auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper) getestet wurden, was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist
• Hat 30 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten
• Hat bei der Behandlung mit vorheriger Bestrahlung eine Toxizität 4. Grades erfahren
• Hat eine intrakranielle Toxizität des Grades 3-4 (Hypophysitis oder ZNS-Toxizität) mit entweder vorheriger intrakranieller Bestrahlung, antiprogrammiertem Zelltod-1 (PD-1) oder zytotoxischer T-Lymphozyten-assoziierter Protein 4 (CTLA-4)-Inhibitortherapie erfahren
• Zu Beginn der Immuntherapie > 4 mg/Tag Dexamethason oder dessen Äquivalent einnimmt oder innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung an 3 aufeinanderfolgenden Tagen > 4 mg/Tag Dexamethason oder dessen Äquivalent benötigt hat
• Patienten, deren Tumor eine aktivierende EGFR-Mutation, ALK- oder ROS-Translokation aufweist und für die eine zielgerichtete molekulare Standardtherapie für diese Mutationen verfügbar ist, werden von dieser Studie ausgeschlossen; Patienten, bei denen eine Krankheitsprogression aufgetreten ist oder die diese molekular zielgerichteten Standardmedikamente nicht vertragen, sind für diese Studie geeignet; Adenokarzinompatienten können ihre Zustimmung geben, bevor der EGFR- und ALK-Status bekannt ist, aber der EGFR- und ALK-Status müssen vor Beginn der Therapie bestimmt werden
• Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen auf Folgendes: Vorgeschichte einer Allergie gegen die zu untersuchenden Arzneimittelkomponenten; Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Vorherige ZNS-Operation innerhalb von 2 Wochen nach der Behandlung, mit Ausnahme der Biopsie
• Unfähig oder nicht bereit, eine intrakranielle MRT zu tolerieren