Nivolumab et radiothérapie avec ou sans ipilimumab dans le traitement de patients atteints de métastases cérébrales d'un cancer du poumon non à petites cellules

Critère d'intégration:

• Cancer du poumon non de petite taille confirmé pathologiquement
• Maladie métastatique de stade IV avec maladie intracrânienne visible à l'image par résonance magnétique (IRM)
• Au moins une taille de lésion cérébrale> = 0,3 cm dans l'axe le plus long se prêtant à la radiothérapie (soit via SRS ou WBRT)
• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'essai
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 000/mcL (réalisé 28 jours avant l'inscription à l'étude jusqu'à la première dose du médicament à l'étude)
• Plaquettes > 100 000/mcL (réalisée 28 jours avant l'inscription à l'étude jusqu'à la première dose du médicament à l'étude)
• Hémoglobine > 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L (réalisée 28 jours avant l'inscription à l'étude jusqu'à la première dose du médicament à l'étude)
• Créatinine sérique ou clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) ou >= 40 mL/min CrCl en utilisant la formule Cockroft-Gault (réalisée 28 jours avant l'enregistrement de l'étude jusqu'à la première dose du médicament à l'étude)
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 X LSN (sauf pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, qui peuvent avoir une bilirubine totale < 3,0 mg/dl) ou bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN (réalisée 28 jours avant l'étude enregistrement jusqu'à la première dose du médicament à l'étude)
• Aspartate aminotransférase (AST [sérum glutamique-oxaloacétique transaminase (SGOT)]) et alanine aminotransférase (ALT [sérum glutamate pyruvate transaminase (SGPT)]) =< 3 X LSN ou =< 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques (réalisé 28 jours avant l'inscription à l'étude jusqu'à la première dose du médicament à l'étude)
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (effectué 28 jours avant l'étude enregistrement jusqu'à la première dose du médicament à l'étude)
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants (effectué 28 jours avant l'inscription à l'étude jusqu'à la première dose du médicament à l'étude)
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 24 heures suivant l'inscription à l'étude jusqu'à l'administration de la dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 31 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude ; les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 1 an
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 31 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude
• Nous autoriserons le rayonnement préalable vers d'autres sites, sans période de lavage, avant l'entrée dans l'étude tant que les régions à forte dose des champs de rayonnement antérieurs et proposés ne se chevauchent pas ; chez les patients où la zone de dose élevée précédente chevaucherait la zone de dose élevée du rayonnement prévu, une période de sevrage de 4 mois sera nécessaire ; la sécurité d'un tel traitement sera à la discrétion du radio-oncologue traitant
• Une radiothérapie antérieure du système nerveux central (SNC) est autorisée tant que les doses de rayonnement cumulées ne dépassent pas la tolérance des structures critiques, à en juger par le radio-oncologue traitant

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement ou 5 demi-vies, selon la plus courte
• A reçu un diagnostic de sclérodermie active grave, de lupus ou d'une autre maladie rhumatologique ou auto-immune au cours des 3 derniers mois ; les patients ayant des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave ou d'un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs ne seront pas autorisés à participer à cette étude ; les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu sont une exception à cette règle ; les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne sont pas exclus de l'étude ; les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ne sont pas exclus de cette étude
• A eu un anticorps monoclonal antérieur dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte, avant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt
• Pour le bras nivolumab, seuls les patients qui ont reçu des thérapies anti PD1 ou anti PD-L1 seront exclus, pour les bras ipilimumab et nivolumab, les patients qui ont reçu des thérapies anti PD1 ou anti PD L1 seront éligibles
• A déjà reçu une chimiothérapie ou une thérapie à petites molécules ciblées dans les 3 semaines précédant l'administration du médicament à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré ; *Remarque : les sujets présentant des toxicités permanentes =< grade 2 (par ex. neuropathie) ou des toxicités corrigées par une prise en charge médicale de routine (par ex. remplacement de la thyroïde pour l'hypothyroïdie), sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude ; *Remarque : si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement ; *Remarque : les sujets présentant des anomalies d'élévation de l'amylase ou de la lipase =< grade 2 qui n'ont pas de manifestations cliniques correspondantes (par ex. manifestation de pancréatite), sont une exception à ce critère et peuvent se qualifier pour l'étude
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau, les lymphomes indolents ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif
• A une méningite carcinomateuse connue (également connue sous le nom de maladie leptoméningée)
• A une infection active nécessitant une thérapie systémique intraveineuse ou une hospitalisation
• A des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire, y compris un trouble psychiatrique ou de toxicomanie, qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le l'intérêt supérieur du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 31 semaines après la dernière dose du traitement d'essai
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)
• Les patients doivent être exclus s'ils sont positifs au test de détection de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBV sAg) ou de l'acide ribonucléique du virus de l'hépatite C (anticorps du virus de l'hépatite C [VHC]) indiquant une infection aiguë ou chronique
• A reçu un vaccin vivant 30 jours avant la première dose du traitement d'essai
• A subi une toxicité de grade 4 lors d'un traitement avec une radiothérapie antérieure
• A présenté une toxicité intracrânienne de grade 3-4 (hypophysite ou toxicité du SNC) avec une radiothérapie intracrânienne antérieure, un traitement anti-mort cellulaire programmée-1 (PD-1) ou un traitement par inhibiteur de la protéine 4 associée aux lymphocytes t cytotoxiques (CTLA-4)
• Prend > 4 mg/jour de dexaméthasone ou son équivalent au début de l'immunothérapie ou a nécessité > 4 mg/jour de dexaméthasone ou son équivalent pendant 3 jours consécutifs dans la semaine suivant le début du traitement
• Les patients dont la tumeur présente une mutation activatrice de l'EGFR, une translocation ALK ou ROS et qui disposent d'une thérapie ciblée moléculaire standard pour ces mutations seront exclus de cette étude ; les patients qui ont progressé ou ne pouvaient pas tolérer ces agents ciblés moléculaires standard de soins sont éligibles pour cette étude ; les patients atteints d'un adénocarcinome peuvent obtenir leur consentement avant que le statut EGFR et ALK ne soit connu, mais le statut EGFR et ALK doit être déterminé avant le début du traitement
• Allergies et réactions indésirables aux médicaments suivants : antécédents d'allergie aux composants du médicament à l'étude ; antécédent de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Chirurgie antérieure du SNC dans les 2 semaines suivant le traitement, à l'exception de la biopsie
• Incapable ou refusant de tolérer une IRM intracrânienne