Ниволумаб и лучевая терапия с ипилимумабом или без него в лечении пациентов с метастазами в головной мозг немелкоклеточного рака легкого

Критерии включения:

• Патологически подтвержденный немелкий рак легкого
• Метастатическое заболевание IV стадии с внутричерепным заболеванием, видимым на магнитно-резонансном изображении (МРТ)
• По крайней мере, одно поражение головного мозга размером >= 0,3 см по самой длинной оси, поддающееся лучевой терапии (либо с помощью SRS, либо с WBRT)
• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1000/мкл (выполняется за 28 дней до регистрации в исследовании до первой дозы исследуемого препарата)
• Тромбоциты >= 100 000/мкл (выполняется за 28 дней до регистрации в исследовании до первой дозы исследуемого препарата)
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л (выполняется за 28 дней до регистрации в исследовании до первой дозы исследуемого препарата)
• Креатинин сыворотки или измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) = < 1,5 X верхний предел нормы (ВГН) или >= 40 мл/мин CrCl при использовании формула Кокрофта-Голта (выполняется за 28 дней до регистрации в исследовании до первой дозы исследуемого препарата)
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 х ВГН (за исключением субъектов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин может быть < 3,0 мг/дл) или прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 х ВГН (проведено за 28 дней до исследования). регистрация до первой дозы исследуемого препарата)
• Аспартатаминотрансфераза (AST [сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT)]) и аланинаминотрансфераза (ALT [сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза (SGPT)]) = < 3 X ULN или = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень (выполнено 28 дней до регистрации в исследовании до первой дозы исследуемого препарата)
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (выполняется за 28 дней до исследования). регистрация до первой дозы исследуемого препарата)
• Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов (выполняется за 28 дней до регистрации в исследовании до первой дозы исследуемого препарата)
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 24 часов после включения в исследование до введения дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 31 недели после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 31 недели после последней дозы исследуемой терапии.
• Мы разрешим предварительное облучение других участков без периода вымывания до включения в исследование, если области с высокой дозой предшествующего и предполагаемого полей облучения не перекрываются; у пациентов, у которых область предшествующей высокой дозы будет перекрываться областью высокой дозы предполагаемого облучения, потребуется 4-месячный период вымывания; безопасность такого лечения остается на усмотрение лечащего онколога-радиолога.
• Предварительное облучение центральной нервной системы (ЦНС) разрешено, если кумулятивные дозы облучения не превышают толерантности критических структур по оценке лечащего онколога-радиолога.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче
• Имеет диагноз тяжелой активной склеродермии, волчанки, другого ревматологического или аутоиммунного заболевания в течение последних 3 месяцев; пациенты с документально подтвержденным клинически тяжелым аутоиммунным заболеванием или синдромом, требующим системных стероидов или иммунодепрессантов, не будут допущены к участию в этом исследовании; субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией являются исключением из этого правила; субъекты, которым требуется периодическое применение бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не исключаются из исследования; субъекты с гипотиреозом, стабильным при заместительной гормональной терапии, не исключаются из этого исследования.
• Имели предшествующее моноклональное антитело в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до 1-го дня исследования или кто не восстановился (т. неделями ранее
• Для группы только ниволумаба пациенты, которые получали терапию против PD1 или против PD-L1, будут исключены, для групп ипилимумаб и ниволумаб пациенты, которые получали терапию против PD1 или против PD L1, будут иметь право
• Проходил предшествующую химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 3 недель до введения исследуемого препарата или не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом; *Примечание: Субъекты с постоянной =< степенью токсичности 2 (например, невропатия) или токсичность, скорректированная с помощью рутинного медицинского лечения (например, замена щитовидной железы при гипотиреозе) являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям исследования; *Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии; *Примечание: Субъекты с аномалиями повышения уровня амилазы или липазы =< степени 2, которые не имеют соответствующих клинических проявлений (например, проявление панкреатита), являются исключением из этого критерия и могут претендовать на исследование
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи, индолентные лимфомы или рак шейки матки in situ, который подвергся потенциально излечивающей терапии.
• Известный карциноматозный менингит (также известный как лептоменингеальная болезнь)
• Имеет активную инфекцию, требующую внутривенной системной терапии или госпитализации.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, включая психиатрическое расстройство или расстройство, связанное со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не находятся в участие в наилучших интересах испытуемого, по мнению лечащего исследователя
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 31 недели после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)
• Пациенты должны быть исключены, если у них положительный тест на поверхностный антиген вируса гепатита В (HBV sAg) или рибонуклеиновую кислоту вируса гепатита С (антитело к вирусу гепатита С [HCV]), что указывает на острую или хроническую инфекцию.
• Получил живую вакцину за 30 дней до первой дозы пробного лечения
• Испытал токсичность 4 степени при лечении предшествующим облучением
• Перенес внутричерепную токсичность 3-4 степени (гипофизит или токсичность ЦНС) в результате предшествующего внутричерепного облучения, терапии против запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) или терапии ингибитором цитотоксического Т-лимфоцит-ассоциированного белка 4 (CTLA-4).
• Принимает > 4 мг/день дексаметазона или его эквивалента в начале иммунотерапии или ему требуется > 4 мг/день дексаметазона или его эквивалента в течение 3 дней подряд в течение 1 недели после начала лечения
• Пациенты, опухоль которых демонстрирует активирующую мутацию EGFR, транслокацию ALK или ROS и которые получают стандартную молекулярную таргетную терапию, доступную для этих мутаций, будут исключены из этого исследования; пациенты, которые прогрессировали или не могли переносить эти стандартные молекулярные таргетные агенты, имеют право на участие в этом исследовании; пациенты с аденокарциномой могут получить согласие до того, как станет известен статус EGFR и ALK, но статус EGFR и ALK должен быть определен до начала терапии.
• Аллергии и нежелательные реакции на следующие вещества: аллергия на компоненты исследуемого препарата в анамнезе; история тяжелой реакции гиперчувствительности к любому моноклональному антителу
• Предшествующие операции на ЦНС в течение 2 недель после лечения, за исключением биопсии.
• Неспособность или нежелание терпеть внутричерепную МРТ