Nivolumab e radioterapia con o senza ipilimumab nel trattamento di pazienti con metastasi cerebrali da carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criterio di inclusione:

• Carcinoma polmonare non piccolo confermato patologicamente
• Malattia metastatica in stadio IV con malattia intracranica visibile con immagine di risonanza magnetica (MRI)
• Almeno una dimensione della lesione cerebrale >= 0,3 cm nell'asse più lungo suscettibile di radioterapia (tramite SRS o WBRT)
• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.000 /mcL (eseguita 28 giorni prima della registrazione dello studio fino alla prima dose del farmaco in studio)
• Piastrine >= 100.000 /mcL (eseguite 28 giorni prima della registrazione dello studio fino alla prima dose del farmaco in studio)
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L (eseguita 28 giorni prima della registrazione allo studio fino alla prima dose del farmaco in studio)
• Creatinina sierica o clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) =< 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) o >= 40 mL/min CrCl utilizzando la formula Cockroft-Gault (eseguita 28 giorni prima della registrazione dello studio fino alla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN (ad eccezione dei soggetti con sindrome di Gilbert, che possono avere bilirubina totale < 3,0 mg/dl) o bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN (eseguiti 28 giorni prima dello studio registrazione fino alla prima dose del farmaco in studio)
• Aspartato aminotransferasi (AST [siero glutammico-ossalacetico transaminasi (SGOT)]) e alanina aminotransferasi (ALT [siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT)]) =< 3 X ULN o =< 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche (eseguite 28 giorni prima della registrazione allo studio fino alla prima dose del farmaco oggetto dello studio)
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientri nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (eseguito 28 giorni prima dello studio registrazione fino alla prima dose del farmaco in studio)
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti (eseguito 28 giorni prima della registrazione allo studio fino alla prima dose del farmaco in studio)
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 24 ore dall'arruolamento nello studio fino alla somministrazione della dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 31 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 31 settimane dopo l'ultima dose della terapia in studio
• Consentiremo la radiazione precedente ad altri siti, senza periodo di washout, prima dell'ingresso nello studio, purché le regioni ad alta dose dei campi di radiazione precedenti e proposti non si sovrappongano; nei pazienti in cui l'area ad alta dose precedente si sovrappone all'area ad alta dose della radiazione prevista, sarà richiesto un periodo di sospensione di 4 mesi; la sicurezza di tale trattamento sarà a discrezione del radioterapista curante
• La precedente radiazione del sistema nervoso centrale (SNC) è consentita purché le dosi di radiazioni cumulative non superino la tolleranza delle strutture critiche come giudicato dal radioterapista curante

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve
• Ha una diagnosi di sclerodermia attiva grave, lupus, altra malattia reumatologica o autoimmune negli ultimi 3 mesi; i pazienti con una storia documentata di malattia autoimmune clinicamente grave o una sindrome che richiede steroidi sistemici o agenti immunosoppressori non saranno ammessi a questo studio; fanno eccezione i soggetti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta; non sono esclusi dallo studio i soggetti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi; i soggetti con ipotiroidismo stabile in sostituzione ormonale non sono esclusi da questo studio
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve, prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, =< grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima
• Per il braccio nivolumab saranno esclusi solo i pazienti che hanno ricevuto terapie anti PD1 o anti PD-L1, per i bracci ipilimumab e nivolumab saranno eleggibili i pazienti che hanno ricevuto terapie anti PD1 o anti PD L1
• - Ha avuto una precedente chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 3 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato; *Nota: soggetti con tossicità permanenti =< di grado 2 (ad es. neuropatia) o tossicità corrette attraverso la gestione medica di routine (ad es. sostituzione della tiroide per l'ipotiroidismo), sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio; *Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia; *Nota: i soggetti con anomalie dell'elevazione dell'amilasi o della lipasi di grado =< 2 che non hanno manifestazioni cliniche corrispondenti (ad es. manifestazione di pancreatite), sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle, i linfomi indolenti o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
• Ha conosciuto meningite carcinomatosa (nota anche come malattia leptomeningea)
• Ha un'infezione attiva che richiede terapia sistemica per via endovenosa o ricovero ospedaliero
• Ha una storia o prove attuali di qualsiasi condizione, terapia o anormalità di laboratorio, inclusi disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze, che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 31 settimane dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• I pazienti devono essere esclusi se risultano positivi al test per l'antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBV sAg) o per l'acido ribonucleico del virus dell'epatite C (anticorpo del virus dell'epatite C [HCV]) che indica un'infezione acuta o cronica
• Ha ricevuto un vaccino vivo 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Ha sperimentato tossicità di grado 4 durante il trattamento con radiazioni precedenti
• Ha manifestato tossicità intracranica di grado 3-4 (ipofisite o tossicità del sistema nervoso centrale) con una precedente terapia con radiazioni intracraniche, anti morte cellulare programmata-1 (PD-1) o terapia con inibitori della proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4)
• Sta assumendo > 4 mg/giorno di desametasone o suo equivalente all'inizio dell'immunoterapia o ha richiesto > 4 mg/giorno di desametasone o suo equivalente per 3 giorni consecutivi entro 1 settimana dall'inizio del trattamento
• Saranno esclusi da questo studio i pazienti il ​​​​cui tumore mostra mutazione attivante di EGFR, traslocazione ALK o ROS e hanno una terapia molecolare mirata standard di cura disponibile per queste mutazioni; i pazienti che hanno progredito o non sono in grado di tollerare questi agenti mirati molecolari standard di cura sono eleggibili per questo studio; i pazienti con adenocarcinoma possono essere acconsentiti prima che lo stato di EGFR e ALK sia noto, ma lo stato di EGFR e ALK deve essere determinato prima di iniziare la terapia
• Allergie e reazioni avverse al farmaco a quanto segue: anamnesi di allergia ai componenti del farmaco in studio; anamnesi di grave reazione di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale
• Precedente intervento chirurgico al SNC entro 2 settimane dal trattamento, ad eccezione della biopsia
• Incapace o riluttante a tollerare una risonanza magnetica intracranica