Niwolumab i radioterapia z ipilimumabem lub bez w leczeniu pacjentów z przerzutami do mózgu z niedrobnokomórkowego raka płuca

Kryteria przyjęcia:

• Patologicznie potwierdzony niedrobnokomórkowy rak płuca
• Choroba przerzutowa IV stopnia z chorobą wewnątrzczaszkową widoczną w obrazie rezonansu magnetycznego (MRI)
• Co najmniej jedna zmiana w mózgu o wielkości >= 0,3 cm w najdłuższej osi nadająca się do radioterapii (za pomocą SRS lub WBRT)
• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000 /mcL (wykonana 28 dni przed rejestracją badania do pierwszej dawki badanego leku)
• Płytki krwi >= 100 000 /mcL (wykonane 28 dni przed rejestracją badania do pierwszej dawki badanego leku)
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l (wykonywane 28 dni przed rejestracją badania do pierwszej dawki badanego leku)
• Stężenie kreatyniny w surowicy lub zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] może być również stosowany zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub >= 40 ml/min CrCl przy użyciu formuła Cockrofta-Gaulta (wykonywana 28 dni przed rejestracją do badania do pierwszej dawki badanego leku)
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może być < 3,0 mg/dl) lub bilirubina bezpośrednia =< GGN u pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN (wykonane 28 dni przed badaniem rejestracji do pierwszej dawki badanego leku)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT [transferaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT)]) i aminotransferaza alaninowa (AlAT [transferaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy (SGPT)]) =< 3 x GGN lub =< 5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby (wykonane 28 dni przed rejestracją badania do pierwszej dawki badanego leku)
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych (wykonanego 28 dni przed badaniem rejestracji do pierwszej dawki badanego leku)
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów (wykonywane 28 dni przed rejestracją badania do pierwszej dawki badanego leku)
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 24 godzin od włączenia do badania do podania dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się zabiegowi chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej w trakcie trwania badania przez 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 31 tygodni po ostatniej dawce badanej terapii
• Zezwolimy na wcześniejsze napromieniowanie innych miejsc, bez okresu wymywania, przed wejściem do badania, o ile obszary wysokich dawek wcześniejszego i proponowanego pola promieniowania nie będą się pokrywać; u pacjentów, u których obszar uprzedniej wysokiej dawki pokrywałby się z obszarem zamierzonego napromieniowania z wysoką dawką, wymagany będzie 4-miesięczny okres wymywania; bezpieczeństwo takiego leczenia będzie leżało w gestii leczącego onkologa zajmującego się radioterapią
• Uprzednie napromieniowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) jest dozwolone, o ile skumulowane dawki promieniowania nie przekraczają tolerancji krytycznych struktur w ocenie leczącego onkologa zajmującego się radioterapią

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki leku lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy
• Ma rozpoznanie ciężkiej czynnej twardziny skóry, tocznia, innej choroby reumatologicznej lub autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 3 miesięcy; pacjenci z udokumentowaną historią klinicznie ciężkiej choroby autoimmunologicznej lub zespołem wymagającym ogólnoustrojowych sterydów lub środków immunosupresyjnych nie zostaną dopuszczeni do tego badania; wyjątek od tej reguły stanowią osoby z bielactwem lub ustąpioną astmą/atopią dziecięcą; osoby wymagające przerywanego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych nie są wykluczone z badania; osoby ze stabilną niedoczynnością tarczycy po hormonalnej terapii zastępczej nie są wykluczone z tego badania
• Miał wcześniejsze przeciwciało monoklonalne w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. tygodnie wcześniej
• Pacjenci z ramienia wyłącznie niwolumabu, którzy otrzymali terapie anty-PD1 lub anty-PD-L1, zostaną wykluczeni, z ramienia ipilimumabu i niwolumabu pacjenci, którzy otrzymali terapie anty-PD1 lub anty-PD-L1 będą kwalifikować się
• przeszedł wcześniej chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 3 tygodni przed podaniem badanego leku lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopnia 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem; *Uwaga: Osoby ze stałą toksycznością =< stopnia 2 (np. neuropatia) lub toksyczność korygowana rutynowym postępowaniem medycznym (np. wymiana tarczycy z powodu niedoczynności tarczycy) stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania; *Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii; *Uwaga: Osoby z nieprawidłowościami ≤ 2. stopnia zwiększenia aktywności amylazy lub lipazy, które nie mają odpowiadających im objawów klinicznych (np. manifestacja zapalenia trzustki) stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, chłoniaki indolentne lub raka szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię
• Ma rozpoznane rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (znane również jako choroba opon mózgowo-rdzeniowych)
• Ma czynną infekcję wymagającą dożylnego leczenia ogólnoustrojowego lub hospitalizacji
• Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, w tym zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie jest w w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez 31 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki leku badanego
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)
• Pacjentów należy wykluczyć, jeśli wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV sAg) lub kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]) jest dodatni, co wskazuje na ostrą lub przewlekłą infekcję
• Otrzymał żywą szczepionkę 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Doświadczył toksyczności stopnia 4 podczas leczenia z wcześniejszą radioterapią
• Doświadczył toksyczności wewnątrzczaszkowej stopnia 3-4 (zapalenie przysadki mózgowej lub toksyczność OUN) po wcześniejszej radioterapii wewnątrzczaszkowej, terapii przeciw programowanej śmierci komórki-1 (PD-1) lub cytotoksycznej terapii inhibitorem białka 4 związanego z limfocytami t (CTLA-4)
• Na początku immunoterapii przyjmuje > 4 mg/dobę deksametazonu lub jego odpowiednika lub wymagał > 4 mg/dobę deksametazonu lub jego odpowiednika przez 3 kolejne dni w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia leczenia
• Pacjenci, u których guz wykazuje aktywującą mutację EGFR, translokację ALK lub ROS i u których dostępna jest standardowa terapia ukierunkowana molekularnie dla tych mutacji, zostaną wykluczeni z tego badania; do tego badania kwalifikują się pacjenci, u których wystąpiła progresja choroby lub którzy nie mogli tolerować tych standardowych leków ukierunkowanych molekularnie; pacjenci z gruczolakorakiem mogą uzyskać zgodę przed poznaniem statusu EGFR i ALK, ale status EGFR i ALK musi być określony przed rozpoczęciem terapii
• Alergie i niepożądana reakcja na lek: historia alergii na badane składniki leku; ciężka reakcja nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne w wywiadzie
• Przebyta operacja OUN w ciągu 2 tygodni leczenia, z wyjątkiem biopsji
• Niezdolność lub niechęć do tolerowania wewnątrzczaszkowego MRI