Nivolumab a radiační terapie s ipilimumabem nebo bez něj při léčbě pacientů s mozkovými metastázami z nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria pro zařazení:

• Patologicky potvrzený nemalou rakovinou plic
• Metastatické onemocnění stadia IV s intrakraniálním onemocněním viditelným zobrazením magnetické rezonance (MRI)
• Alespoň jedna mozková léze o velikosti >= 0,3 cm v nejdelší ose přístupné radiační terapii (buď prostřednictvím SRS nebo WBRT)
• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 000 /mcL (prováděno 28 dní před registrací do studie až do první dávky studovaného léku)
• Krevní destičky >= 100 000 /mcL (prováděno 28 dní před registrací do studie až do první dávky studovaného léku)
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l (prováděno 28 dní před registrací do studie až do první dávky studovaného léku)
• Sérový kreatinin nebo naměřená či vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) nebo >= 40 ml/min CrCl při použití vzorec Cockroft-Gault (prováděno 28 dní před registrací do studie až do první dávky studovaného léku)
• Celkový bilirubin v séru = < 1,5 x ULN (s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou mít celkový bilirubin < 3,0 mg/dl) nebo přímý bilirubin = < ULN u subjektů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN (prováděno 28 dní před studií registrace až do první dávky studovaného léku)
• Aspartátaminotransferáza (AST [sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)] a alaninaminotransferáza (ALT [sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)]) =< 3 X ULN nebo = < 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami (prováděno 28 dny před registrací do studie až do první dávky studovaného léku)
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno 28 dní před studií registrace až do první dávky studovaného léku)
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií (prováděno 28 dní před registrací do studie až do první dávky studovaného léku)
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 24 hodin od zařazení do studie až do podání dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 31 týdnů po poslední dávce studované medikace; subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
• Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 31 týdnů po poslední dávce studované terapie
• Před vstupem do studie povolíme předchozí ozáření na jiná místa bez vymývací periody, pokud se oblasti s vysokou dávkou předchozího a navrhovaného radiačního pole nepřekrývají; u pacientů, kde by se předchozí oblast s vysokou dávkou překrývala s oblastí s vysokou dávkou zamýšleného záření, bude vyžadováno 4měsíční vymývací období; bezpečnost takové léčby bude na uvážení ošetřujícího radiačního onkologa
• Předchozí ozáření centrálního nervového systému (CNS) je povoleno, pokud kumulativní dávky záření nepřekročí toleranci kritických struktur, jak posoudí ošetřující radiační onkolog.

Kritéria vyloučení:

• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení během 4 týdnů od první dávky léčby nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší
• Má diagnózu těžké aktivní sklerodermie, lupusu, jiného revmatologického nebo autoimunitního onemocnění během posledních 3 měsíců; pacienti s dokumentovanou anamnézou klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndromu vyžadujícího systémové steroidy nebo imunosupresiva nebudou do této studie povoleni; jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií jsou výjimkou z tohoto pravidla; subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nejsou ze studie vyloučeny; subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nejsou z této studie vyloučeny
• Měl předchozí monoklonální protilátku během 4 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší, před 1. dnem studie nebo který se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými více než 4 týdny dříve
• Z ramene s nivolumabem budou vyloučeni pouze pacienti z ramene, kteří dostávali terapie anti PD1 nebo anti PD-L1, z ramen s ipilimumabem a nivolumabem budou vhodní pacienti, kteří dostávali terapie anti PD1 nebo anti PD L1
• měl předchozí chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami během 3 týdnů před podáním studovaného léku nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou; *Poznámka: Subjekty s trvalou toxicitou =< stupně 2 (např. neuropatie) nebo toxicity korigované běžným lékařským ošetřením (např. náhrada štítné žlázy pro hypotyreózu), jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii; *Poznámka: Pokud subjekt podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence; *Poznámka: Subjekty s abnormalitami zvýšení amylázy nebo lipázy stupně 2, které nemají žádné odpovídající klinické projevy (např. projev pankreatitidy), jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, indolentní lymfomy nebo in situ karcinom děložního čípku, který prošel potenciálně kurativní terapií
• Má známou karcinomatózní meningitidu (také známou jako leptomeningeální onemocnění)
• Má aktivní infekci vyžadující intravenózní systémovou léčbu nebo hospitalizaci
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, včetně psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by mohly zmást výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo se neúčastnit studie podle názoru ošetřujícího zkoušejícího je v nejlepším zájmu subjektu zúčastnit se
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 31 týdnů po poslední dávce zkušební léčby
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)
• Pacienti by měli být vyloučeni, pokud mají pozitivní test na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (protilátka proti viru hepatitidy C [HCV]), což naznačuje akutní nebo chronickou infekci
• Dostal živou vakcínu 30 dní před první dávkou zkušební léčby
• Při předchozím ozařování prodělal toxicitu stupně 4
• Prodělal intrakraniální toxicitu stupně 3-4 (hypofyzitida nebo toxicita CNS) buď po předchozím intrakraniálním ozařování, proti programované buněčné smrti-1 (PD-1) nebo při léčbě cytotoxickými inhibitory proteinu 4 asociovaného s t-lymfocyty (CTLA-4)
• užívá > 4 mg/den dexametazonu nebo jeho ekvivalentu na začátku imunoterapie nebo vyžaduje > 4 mg/den dexamethason nebo jeho ekvivalent po 3 po sobě jdoucí dny během 1 týdne od zahájení léčby
• Pacienti, jejichž nádor vykazuje aktivující mutaci EGFR, translokaci ALK nebo ROS a mají pro tyto mutace k dispozici standardní molekulárně cílenou terapii, budou z této studie vyloučeni; pacienti, kteří progredovali nebo nemohli tolerovat tyto standardní molekulárně cílené látky, jsou způsobilí pro tuto studii; pacienti s adenokarcinomem mohou získat souhlas dříve, než bude znám stav EGFR a ALK, ale stav EGFR a ALK musí být stanoven před zahájením léčby
• Alergie a nežádoucí reakce na následující léky: alergie na složky studovaného léku v anamnéze; anamnéza těžké hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku
• Předchozí operace CNS do 2 týdnů léčby, s výjimkou biopsie
• Neschopný nebo neochotný tolerovat intrakraniální MRI