肉毒杆菌毒素对肌肉和大脑活动的影响

原发性颈肌张力障碍 (PCD) 是最常见的局灶性肌张力障碍类型。 除了疼痛，PCD 还与许多日常生活活动的残疾有关；社会耻辱和尴尬；和生活质量下降。 肉毒杆菌毒素 (BoNT) 疗法是治疗 PCD 的“金标准”。 尽管肉毒毒素注射可有效改善肌张力障碍症状，但改善效果并不理想，而且肉毒毒素的益处持续时间可能短于预期的 12 周时间范围。 如果对药物治疗的反应不佳或不一致，PCD 受试者将被转介进行深部脑刺激手术。 除了需要重复注射外，受试者可能会出现颈部疼痛、肌肉无力、头下垂、呼吸困难和吞咽问题等副作用。 在研究人员了解潜在的作用机制之前，BoNT 治疗的结果不太可能有所改善。

本研究的主要目标是检查肉毒毒素疗法的生理效应，并促进对肌张力障碍病理生理学的理解。 BoNT 疗法通常被认为通过抑制神经肌肉接头处的乙酰胆碱释放来诱导外周肌肉无力。 然而，许多人认为这不太可能是唯一或主要的作用机制，因为许多受试者的肌张力障碍有所改善但没有明显的肌肉无力，而其他人则有明显的无力并且肌张力障碍没有改善。 事实上，肉毒毒素已被提议诱导可能与肌梭传入反馈调节或毒素逆行转运至中枢神经系统相关的中枢效应。 支持肌张力障碍病理生理学的一个主要理论是脊髓、脑干和运动皮层水平的运动抑制丧失（或兴奋性增加）。 因此，调节这些中枢通路的病理对于控制肌张力障碍至关重要。 经颅磁刺激 (TMS) 是一种用于评估运动皮层兴奋性的无创生理技术。 配对脉冲 TMS 范例，如短间隔皮质内抑制 (SICI) 和皮质内促进 (ICF) 是用于评估运动皮质兴奋性的成熟范例。

SICI 是通过在超阈值测试脉冲之前以 1-5 毫秒 (ms) 的短刺激间隔 (ISI) 提供亚阈值调理脉冲来测量的，从而导致对测试脉冲的较低电机诱发电位 (MEP) 响应。 SICI 被认为是一种 γ-氨基丁酸 A (GABA-A) 受体介导的抑制作用，涉及皮质抑制性中间神经元的激活。 ICF 使用类似于 SICI 的范例进行测量，但 ISI 较长，为 8-30 毫秒，导致 MEP 响应增加。 谷氨酸可能通过皮质促进作用参与 ICF 的产生。

在包括 PCD 在内的局灶性肌张力障碍中，手部肌肉记录到 SICI 失败，相反，手部肌肉记录到 ICF 增强。 这些范例不是从颈部肌肉记录的，因为它们在技术上具有挑战性。 然而，一项重要发现指出，在 PCD 中，运动皮质抑制广泛存在并延伸到有症状的肌肉区域之外。

TMS 用于评估 BoNT 对手臂肌张力障碍患者 SICI 的影响。 BoNT 注射后 1 个月时，远端手部肌肉的 SICI 增加，并在 3 个月时恢复到先前异常的兴奋性水平。 可以推测，肉毒毒素对手臂肌肉的治疗调节了肌肉的传入输入，这可能导致运动皮层的重组。 目前尚不清楚肉毒毒素治疗引起的生理变化是否与临床改善有任何相关性。 此外，尚不清楚运动皮层兴奋性的变化是否最终会影响皮质脊髓对张力障碍肌肉的驱动。

在这项研究中，研究人员将使用更广泛的运动皮层兴奋性 TMS 测量来关注 BoNT 的生理效应。 中心假设是 BoNT 调节运动皮层兴奋性和皮质脊髓对肌肉的驱动，并且 BoNT 的这些生理效应将与临床反应有明显的相关性。 为了验证这一假设，研究人员计划使用肌电图 (EMG) 频谱分析来测量皮质脊髓对张力障碍肌肉的驱动。 他们将使用多伦多西部痉挛性斜颈评定量表 (TWSTRS) 记录临床结果，该量表是 PCD 的标准化验证评定量表。

第一个和第二个目标将集中在肉毒毒素治疗 PCD 的生理方面。 研究人员计划确定 BoNT 效应峰值 (BoNT ON) 时的皮质和皮质脊髓生理变化，这些变化通常在注射后 4-8 周左右以及与 BoNT 治疗相关的消退时出现，这将对应于下一个注射周期的时间（BoNT OFF）。 第三个目标将帮助研究人员了解临床反应者和非反应者之间的生理差异。 将登记健康对照以获得正常生理数据。 本研究的主要意义在于提高与 PCD 患者肉毒毒素治疗相关的生理学知识。

目标 1：

确定肉毒毒素治疗对 PCD 患者运动皮层兴奋性的影响。

TMS 措施（如 SICI、ICF 等）将使用标准化协议在 BoNT 效应峰值（BoNT ON）和波谷 BoNT 效应（BoNT OFF）时收集。

假设一：

在 BoNT 效应达到峰值时，TMS 措施将标准化为健康对照，一旦 BoNT 效应消失，这些效应就会逆转。

目标 2：

确定 BoNT 疗法对皮质脊髓驱动 PCD 肌肉的影响。

EMG 频谱分析用于胸锁乳突肌 (SCM) 处 4-7 赫兹 (Hz) 的自动频谱峰值和 SCM 与头夹肌 (SPL) 之间的 10-12 Hz 相干性，将在峰值时使用 (BoNT ON) 和槽 BoNT 效应 (BoNT OFF)。

假设2：

SPL 和 SCM 肌肉之间的连贯性将在 BoNT 效应达到峰值时丢失。 如在健康对照中所见，SPL 肌肉中的自动光谱峰值将重新出现。 这些光谱分析变化将随着 BoNT 效应在波谷期间逐渐消失而逆转。

目标 3：

确定峰值 BoNT 效应期间的生理指标（TMS 和 EMG 指标）与临床评分之间的相关性。

假设 3：

在 BoNT 效应达到峰值时，TMS 测量值和 EMG 光谱发现的变化将与多伦多西部痉挛性斜颈评定量表 (TWSTRS) 量表的临床评分变化相关。