筋肉と脳の活動に対するボツリヌス毒素の影響

原発性子宮頸部ジストニア (PCD) は、焦点ジストニアの最も一般的なタイプです。 痛みに加えて、PCD は日常生活の多くの活動における障害と関連しています。社会的スティグマと当惑;そして生活の質の低下。 ボツリヌス毒素 (BoNT) 療法は、PCD 治療の「ゴールド スタンダード」です。 ジストニア症状の改善には効果的ですが、BoNT 注射は次善の改善と関連しており、BoNT の効果は予想される 12 週間よりも短い期間持続する可能性があります。 PCD患者は、医学的治療に対する反応が不十分または一貫していない場合、脳深部刺激手術に紹介されます。 反復注射の必要性に加えて、被験者は首の痛み、筋力低下、頭の垂れ下がり、呼吸困難、嚥下障害などの副作用に苦しむ可能性があります。 BoNT 療法の結果は、研究者が根本的な作用機序を理解するまで改善されない可能性があります。

この研究の主な目的は、BoNT 療法の生理学的効果を調べ、ジストニアの病態生理学の理解を深めることです。 BoNT 療法は、神経筋接合部でのアセチルコリンの放出を阻害することにより、末梢筋の衰弱を誘発すると一般的に認識されています。 しかし多くの人は、これが唯一または主要な作用機序ではない可能性が高いと主張しています。多くの被験者は筋力低下が認められずにジストニアが改善され、他の被験者は大幅な筋力低下が見られ、ジストニアが改善されていないからです。 実際、BoNT は、おそらく筋紡錘の求心性フィードバックの調節または中枢神経系への毒素の逆行性輸送に関連する中枢効果を誘発することが提案されています。 ジストニアの病態生理学を支える主要な理論は、脊髄、脳幹、および運動皮質のレベルでの運動抑制の喪失 (または興奮性の増加) です。 したがって、これらの中枢経路における病理の調節は、ジストニアの制御にとって重要です。 経頭蓋磁気刺激 (TMS) は、運動皮質の興奮性を評価するための非侵襲的な生理学的手法です。 短間隔皮質内抑制 (SICI) や皮質内促進 (ICF) などのペアパルス TMS パラダイムは、運動皮質興奮性の評価のための十分に確立されたパラダイムです。

SICI は、1 ～ 5 ミリ秒 (ms) の短い刺激間間隔 (ISI) で、閾値超過テストパルスの前に閾値下コンディショニングパルスを送達することによって測定され、テストパルスに対する運動誘発電位 (MEP) 応答が低下します。 SICI は、皮質抑制性介在ニューロンの活性化を伴う γ-アミノ酪酸 A (GABA-A) 受容体媒介性抑制と見なされます。 ICF は、SICI と同様のパラダイムを使用して測定されますが、8 ～ 30 ミリ秒の長い ISI を使用すると、MEP 応答が増加します。 グルタミン酸は、おそらく皮質の促進を通じて ICF の生成に関与しています。

PCD を含む焦点ジストニアでは、手の筋肉から記録された SICI の障害があり、逆に、手の筋肉から記録された ICF の増強があります。 これらのパラダイムは、技術的に難しいため、首の筋肉からは記録されていません。 それにもかかわらず、PCDでは、運動皮質の抑制が広範囲に及んでおり、症状のある筋肉の領域を超えて広がっているという重要な発見が注目されました。

TMS を使用して、腕ジストニアの被験者の SICI に対する BoNT の効果を評価しました。 遠位手の筋肉の SICI は、BoNT 注射後 1 か月で増加し、3 か月で以前の異常なレベルの興奮性に戻ります。 筋肉を武装させるBoNT療法は、筋肉からの求心性入力を調節し、おそらく運動皮質の再編成をもたらすと推測できます。 BoNT 療法によって誘発された生理学的変化が臨床的改善と何らかの相関関係にあったかどうかは明らかではありません。 さらに、運動皮質の興奮性の変化が最終的にジストニア筋への皮質脊髄ドライブに影響を与えるかどうかは明らかではありません。

この研究では、研究者は、運動皮質興奮性の広範な TMS 測定を使用して、BoNT の生理学的効果に焦点を当てます。 中心的な仮説は、BoNT が運動皮質の興奮性と筋肉への皮質脊髄ドライブを調節し、BoNT のこれらの生理学的効果が臨床反応と明確な相関関係を持つというものです。 この仮説を検証するために、研究者らは、筋電図 (EMG) スペクトル分析を使用してジストニア筋への皮質脊髄ドライブを測定することを計画しています。 彼らは、PCDの標準化された検証済みの評価尺度であるトロント西部痙攣性斜頸評価尺度（TWSTRS）で臨床転帰を記録します。

1 つ目と 2 つ目の目的は、PCD における BoNT 療法の生理学的側面に焦点を当てます。 研究者らは、BoNT 効果のピーク時 (BoNT ON) での皮質および皮質脊髄の生理学的変化を特定する予定です。これは、通常、注射後 4 ～ 8 週間前後に見られ、BoNT 療法に関連する消耗時に見られます。次の注入サイクルの時間 (BoNT OFF)。 3 番目の目的は、研究者が臨床反応者と非反応者の生理学的な違いを理解するのに役立ちます。 健康なコントロールは、規範的な生理学的データに登録されます。 この研究の主な意義は、PCD 患者の BoNT 療法に関連する生理学的知識の進歩です。

目的 1:

PCD の運動皮質興奮性に対する BoNT 療法の効果を判断すること。

TMS 測定値 (SICI、ICF など) は、標準化されたプロトコルを使用して、BoNT 効果のピーク時 (BoNT ON) と BoNT 効果の谷間 (BoNT OFF) に収集されます。

仮説 1:

TMS 測定値は、BoNT 効果のピーク時に健康なコントロールに対して正規化され、BoNT 効果がなくなるとこれらの効果は元に戻ります。

目的 2:

PCD 筋肉への皮質脊髄ドライブに対する BoNT 療法の効果を判断すること。

胸鎖乳突筋 (SCM) での 4 ～ 7 ヘルツ (Hz) の自動スペクトル ピークの EMG スペクトル分析、および SCM と頭脾臓 (SPL) の間の 10 ～ 12 Hz コヒーレンスが、ピーク時に使用されます (BoNT ON) とトラフ BoNT 効果 (BoNT OFF)。

仮説 2:

SPL 筋肉と SCM 筋肉の間の一貫性は、BoNT 効果のピーク時に失われます。 健康なコントロールに見られるように、SPL 筋肉の自動スペクトル ピークの再出現があります。 これらのスペクトル分析の変化は、トラフの間に BoNT 効果が弱まるにつれて逆転します。

目的 3:

BoNT 効果のピーク時の生理学的測定値 (TMS および EMG 測定値) と臨床スコアとの相関関係を判断します。

仮説 3:

BoNT 効果のピーク時の TMS 測定値と EMG スペクトル所見の変化は、トロント西部痙攣性斜頸評価尺度 (TWSTRS) スケールの臨床スコアの変化と相関します。