Wpływ toksyny botulinowej na aktywność mięśni i mózgu

Pierwotna dystonia szyjna (PCD) jest najczęstszym rodzajem dystonii ogniskowej. Oprócz bólu, PCD wiąże się z niepełnosprawnością w wielu codziennych czynnościach; społeczne piętno i zakłopotanie; i obniżonej jakości życia. Terapia toksyną botulinową (BoNT) jest „złotym standardem” w leczeniu PCD. Chociaż skuteczne w łagodzeniu objawów dystonii, zastrzyki BoNT były związane z suboptymalną poprawą, a korzyści z BoNT mogą trwać krócej niż oczekiwane ramy czasowe 12 tygodni. Pacjenci z PCD są kierowani na operację głębokiej stymulacji mózgu, jeśli odpowiedź na leczenie jest słaba lub niespójna. Oprócz konieczności wykonywania powtarzalnych zastrzyków, pacjenci mogą cierpieć z powodu skutków ubocznych, takich jak ból szyi, osłabienie mięśni, opadanie głowy, trudności w oddychaniu i problemy z połykaniem. Wyniki terapii BoNT prawdopodobnie nie poprawią się, dopóki badacze nie zrozumieją leżących u podstaw mechanizmów działania.

Głównym celem tego badania jest zbadanie fizjologicznych skutków terapii BoNT i pogłębienie wiedzy na temat patofizjologii dystonii. Powszechnie uważa się, że terapia BoNT powoduje osłabienie mięśni obwodowych poprzez hamowanie uwalniania acetylocholiny w złączu nerwowo-mięśniowym. Jednak wielu twierdzi, że nie jest to prawdopodobnie jedyny lub główny mechanizm działania, ponieważ u wielu pacjentów następuje poprawa w zakresie dystonii bez zauważalnego osłabienia mięśni, a u innych występuje znaczne osłabienie i brak poprawy w zakresie dystonii. Rzeczywiście zaproponowano, że BoNT wywołuje efekty centralne, prawdopodobnie związane z modulacją aferentnego sprzężenia zwrotnego wrzeciona mięśniowego lub wstecznego transportu toksyny do ośrodkowego układu nerwowego. Wiodącą teorią leżącą u podstaw patofizjologii dystonii jest utrata hamowania motorycznego (lub zwiększona pobudliwość) na poziomie rdzenia kręgowego, pnia mózgu i kory ruchowej. Zatem modulacja patologii w tych centralnych szlakach ma kluczowe znaczenie dla kontroli dystonii. Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) jest nieinwazyjną fizjologiczną techniką oceny pobudliwości kory ruchowej. Paradygmaty TMS sparowanych impulsów, takie jak hamowanie wewnątrzkorowe w krótkich odstępach czasu (SICI) i torowanie śródkorowe (ICF), są dobrze ugruntowanymi paradygmatami do oceny pobudliwości kory ruchowej.

SICI mierzy się dostarczając podprogowy impuls kondycjonujący przed nadprogowym impulsem testowym w krótkich odstępach między bodźcami (ISI) wynoszących 1-5 milisekund (ms), co skutkuje niższą odpowiedzią motorycznego potencjału wywołanego (MEP) na impuls testowy. SICI uważa się za hamowanie za pośrednictwem receptora kwasu gamma-aminomasłowego A (GABA-A), które obejmuje aktywację hamujących interneuronów korowych. ICF jest mierzone przy użyciu paradygmatu podobnego do SICI, ale z dłuższym ISI wynoszącym 8-30 ms, co skutkuje wzrostem odpowiedzi MEP. Glutaminian jest prawdopodobnie zaangażowany w wytwarzanie ICF poprzez torowanie korowe.

W dystonii ogniskowej, w tym PCD, stwierdza się niepowodzenie SICI rejestrowane w mięśniach dłoni i odwrotnie, w mięśniach dłoni rejestruje się wzmocniony ICF. Te paradygmaty nie zostały zarejestrowane z mięśni szyi, ponieważ są technicznie trudne. Niemniej jednak zauważono ważne odkrycie, że w PCD hamowanie kory ruchowej jest powszechne i wykracza poza obszar mięśni objawowych.

TMS zastosowano do oceny wpływu BoNT na SICI u osób z dystonią ramion. SICI w dystalnym mięśniu dłoni zwiększa się po miesiącu od wstrzyknięć BoNT i powraca do wcześniej nieprawidłowych poziomów pobudliwości po trzech miesiącach. Można spekulować, że terapia BoNT mięśni ramion moduluje bodziec aferentny z mięśni, co prawdopodobnie skutkuje reorganizacją kory ruchowej. Nie jest jasne, czy zmiany fizjologiczne wywołane terapią BoNT miały jakąkolwiek korelację z poprawą kliniczną. Ponadto nie jest jasne, czy zmiana pobudliwości kory ruchowej ostatecznie wpływa na napęd korowo-rdzeniowy do mięśni dystonicznych.

W tym badaniu badacze skupią się na fizjologicznych skutkach BoNT przy użyciu szerszych miar TMS pobudliwości kory ruchowej. Główną hipotezą jest to, że BoNT moduluje pobudliwość kory ruchowej i napęd korowo-rdzeniowy do mięśni oraz że te fizjologiczne efekty BoNT będą miały wyraźną korelację z odpowiedzią kliniczną. Aby przetestować tę hipotezę, badacze planują zmierzyć napęd korowo-rdzeniowy do mięśni dystonicznych za pomocą analizy widmowej elektromiografii (EMG). Zarejestrują wynik kliniczny za pomocą Skali Oceny Torticollis Toronto Western Spasmodic Torticollis (TWSTRS), która jest wystandaryzowaną, zwalidowaną skalą oceny PCD.

Pierwszy i drugi cel skupią się na fizjologicznych aspektach terapii BoNT w PCD. Badacze planują określić fizjologiczne zmiany korowe i korowo-rdzeniowe w czasie szczytowych efektów BoNT (BoNT ON), które zwykle obserwuje się około 4-8 tygodni po wstrzyknięciu oraz w czasie zanikania związanego z terapią BoNT, co będzie odpowiadać czas kolejnego cyklu wtrysku (BoNT OFF). Trzeci cel pomoże badaczom zrozumieć fizjologiczne różnice między osobami z odpowiedzią kliniczną a osobami bez odpowiedzi. Zdrowe kontrole zostaną zarejestrowane w celu uzyskania normatywnych danych fizjologicznych. Głównym celem tego badania jest postęp wiedzy fizjologicznej związanej z terapią BoNT u osób z PCD.

Cel 1:

Określenie wpływu terapii BoNT na pobudliwość kory ruchowej w PCD.

Pomiary TMS (takie jak SICI, ICF,...) będą zbierane przy użyciu standardowych protokołów w czasie szczytowych efektów BoNT (BoNT ON) oraz w czasie minimalnych efektów BoNT (BoNT OFF).

Hipoteza 1:

Miary TMS zostaną znormalizowane do zdrowych kontroli w czasie szczytowych efektów BoNT i efekty te odwrócą się, gdy efekty BoNT ustaną.

Cel 2:

Określenie wpływu terapii BoNT na napęd korowo-rdzeniowy do mięśni PCD.

Analiza spektralna EMG dla autospektralnego piku 4-7 Hertz (Hz) w mostku obojczykowo-sutkowym (SCM) i koherencji 10-12 Hz między SCM a splenium capitis (SPL) zostanie wykorzystana w momencie szczytu (BoNT ON) i przez efekty BoNT (BoNT OFF).

Hipoteza 2:

Spójność między mięśniami SPL i SCM zostanie utracona w momencie szczytowych efektów BoNT. Nastąpi ponowne pojawienie się szczytu autospektralnego w mięśniu SPL, jak widać u zdrowych osób kontrolnych. Te zmiany analizy spektralnej ulegną odwróceniu, gdy efekty BoNT zaczną zanikać podczas koryta.

Cel 3:

Aby określić korelację między pomiarami fizjologicznymi (pomiarami TMS i EMG) podczas szczytowych efektów BoNT a wynikami klinicznymi.

Hipoteza 3:

Zmiana pomiarów TMS i wyników spektralnych EMG w czasie szczytowych efektów BoNT będzie skorelowana ze zmianą wyniku klinicznego w skali Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS).