Effekter af botulinumtoksin på muskel- og hjerneaktivitet

Primær cervikal dystoni (PCD) er den mest almindelige type fokal dystoni. Ud over smerter er PCD forbundet med handicap i mange dagligdags aktiviteter; social stigmatisering og forlegenhed; og nedsat livskvalitet. Botulinumtoksin (BoNT) terapi er "guldstandarden" til behandling af PCD. Selvom de er effektive til at forbedre dystoni-symptomer, er BoNT-injektioner blevet forbundet med suboptimale forbedringer, og fordelene ved BoNT kan vare kortere end den forventede tidsramme på 12 uger. PCD-personer henvises til dyb hjernestimuleringskirurgi, hvis der er dårlig eller inkonsekvent respons på medicinsk behandling. Ud over behovet for gentagne injektioner kan forsøgspersoner lide af bivirkninger såsom nakkesmerter, muskelsvaghed, hovedtab, vejrtrækningsbesvær og synkeproblemer. BoNT-behandlingsresultater vil sandsynligvis ikke forbedres, før og medmindre efterforskerne forstår de underliggende virkningsmekanismer.

Det primære mål med denne undersøgelse er at undersøge de fysiologiske virkninger af BoNT-terapi og at fremme forståelsen af ​​dystoniens patofysiologi. BoNT-terapi opfattes almindeligvis at inducere perifer muskelsvaghed gennem hæmning af acetylcholinfrigivelse ved det neuromuskulære kryds. Men mange hævder, at dette sandsynligvis ikke er den eneste eller primære virkningsmekanisme, da mange forsøgspersoner har forbedring i dystoni uden mærkbar muskelsvaghed, og andre har betydelig svaghed og ingen forbedring i deres dystoni. Faktisk er BoNT blevet foreslået for at inducere centrale effekter, muligvis relateret til modulering af muskelspindelens afferente feedback eller en retrograd transport af toksin til centralnervesystemet. En førende teori, der understøtter dystoniens patofysiologi, er tab af motorisk hæmning (eller øget excitabilitet) på niveauet af rygmarven, hjernestammen og den motoriske cortex. Modulation af patologi i disse centrale veje er således afgørende for kontrol af dystoni. Transkraniel magnetisk stimulation (TMS) er en ikke-invasiv fysiologisk teknik til vurdering af motorisk cortex excitabilitet. Paired-pulse TMS paradigmer, såsom kort-interval intracortical inhibering (SICI) og intracortical facilitation (ICF) er veletablerede paradigmer til evaluering af motorisk cortex excitabilitet.

SICI måles ved at levere en subthreshold-konditioneringsimpuls før suprathreshold-testimpulsen med korte interstimulusintervaller (ISI) på 1-5 millisekunder (ms), hvilket resulterer i en lavere motorfremkaldt potentiale (MEP) respons på testimpulsen. SICI betragtes som en gamma-aminosmørsyre A (GABA-A) receptor-medieret hæmning, der involverer aktivering af de kortikale hæmmende interneuroner. ICF måles ved hjælp af et paradigme, der ligner SICI, men med en længere ISI på 8-30 ms, hvilket resulterer i en stigning i MEP-respons. Glutamat er sandsynligvis involveret i at producere ICF gennem kortikal facilitering.

Ved fokal dystoni, inklusive PCD, er der fejl i SICI registreret fra håndmuskler, og omvendt er der forstærket ICF registreret fra håndmuskler. Disse paradigmer blev ikke registreret fra nakkemuskler, da de er teknisk udfordrende. Ikke desto mindre blev et vigtigt fund bemærket, at i PCD er den motoriske kortikale hæmning udbredt og strækker sig ud over området for symptomatiske muskler.

TMS blev brugt til at vurdere virkningerne af BoNT på SICI hos personer med armdystoni. SICI i distale håndmuskler stiger en måned efter BoNT-injektioner og vender tilbage til de tidligere unormale niveauer af excitabilitet efter tre måneder. Det kan spekuleres i, at BoNT-terapien til armmuskler modulerer det afferente input fra muskler, hvilket sandsynligvis resulterer i reorganisering af den motoriske cortex. Det er ikke klart, om den fysiologiske ændring induceret af BoNT-terapi havde nogen sammenhæng med den kliniske forbedring. Derudover er det ikke klart, om ændringen i motorisk cortex excitabilitet i sidste ende påvirker den kortikospinale drift til de dystoniske muskler.

I denne undersøgelse vil efterforskerne fokusere på de fysiologiske virkninger af BoNT ved hjælp af bredere TMS-mål for motorisk cortex excitabilitet. Den centrale hypotese er, at BoNT modulerer den motoriske cortex excitabilitet og den corticospinal drive til musklerne, og at disse fysiologiske effekter af BoNT vil have en klar sammenhæng med den kliniske respons. For at teste denne hypotese planlægger efterforskerne at måle corticospinal drift til dystoniske muskler ved hjælp af elektromyografisk (EMG) spektral analyse. De vil registrere det kliniske resultat med Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), som er en standardiseret valideret vurderingsskala for PCD.

Det første og andet mål vil fokusere på de fysiologiske aspekter af BoNT-terapi ved PCD. Forskerne planlægger at bestemme de kortikale og kortikospinale fysiologiske ændringer på tidspunktet for maksimale BoNT-effekter (BoNT ON), som typisk ses omkring 4-8 uger efter injektionerne og på tidspunktet for afslapning relateret til BoNT-behandling, hvilket vil svare til tidspunktet for den næste injektionscyklus (BoNT OFF). Det tredje mål vil hjælpe efterforskerne med at forstå de fysiologiske forskelle mellem klinisk respondere og ikke-respondere. Sunde kontroller vil blive tilmeldt for normative fysiologiske data. Hovedbetydningen af ​​denne undersøgelse er fremme af fysiologisk viden relateret til BoNT-terapi hos personer med PCD.

Mål 1:

For at bestemme effekten af ​​BoNT-terapi på den motoriske cortex-excitabilitet i PCD.

TMS-mål (såsom SICI, ICF,...) vil blive indsamlet ved hjælp af standardiserede protokoller på tidspunktet for maksimale BoNT-effekter (BoNT ON) og på tidspunktet for laveste BoNT-effekter (BoNT OFF).

Hypotese 1:

TMS-foranstaltningerne vil blive normaliseret til sunde kontroller på tidspunktet for maksimale BoNT-effekter, og disse effekter vil vende, når BoNT-effekterne forsvinder.

Mål 2:

For at bestemme virkningerne af BoNT-terapi på den kortikospinale drift til PCD-musklerne.

EMG-spektralanalyse for den autospektrale peak på 4-7 Hertz (Hz) ved sternocleidomastoid (SCM) og 10-12 Hz sammenhæng mellem SCM og splenius capitis (SPL) vil blive brugt på tidspunktet for peak (BoNT) ON) og gennem BoNT-effekter (BoNT OFF).

Hypotese 2:

Sammenhængen mellem SPL- og SCM-muskler vil gå tabt på tidspunktet for maksimale BoNT-effekter. Den autospektrale top i SPL-musklen kommer igen, som det ses hos raske kontroller. Disse ændringer i spektralanalysen vil vende, efterhånden som BoNT-effekterne forsvinder under lavpunktet.

Mål 3:

At bestemme sammenhængen mellem de fysiologiske mål (TMS- og EMG-mål) under maksimale BoNT-effekter og de kliniske scores.

Hypotese 3:

Ændringen i TMS-mål og EMG-spektrale fund på tidspunktet for maksimale BoNT-effekter vil korrelere med ændringen i klinisk score på Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) skalaen.