Botuliinitoksiinin vaikutukset lihasten ja aivojen toimintaan

Primaarinen kohdunkaulan dystonia (PCD) on yleisin fokaalisen dystonian tyyppi. Kivun lisäksi PCD liittyy vammaisuuteen monissa jokapäiväisen elämän toimissa; sosiaalinen stigma ja hämmennys; ja heikentynyt elämänlaatu. Botuliinitoksiinihoito (BoNT) on "kultastandardi" PCD:n hoidossa. Vaikka BoNT-injektiot ovat tehokkaita dystonia-oireiden parantamisessa, ne on yhdistetty optimaalisiin parannuksiin, ja BoNT:n hyödyt voivat kestää odotettua 12 viikon ajanjaksoa lyhyemmin. PCD-potilaat lähetetään syväaivostimulaatioleikkaukseen, jos hoitovaste on huono tai epäjohdonmukainen. Toistuvien injektioiden tarpeen lisäksi koehenkilöillä voi olla sivuvaikutuksia, kuten niskakipua, lihasheikkoutta, pään laskua, hengitysvaikeuksia ja nielemisongelmia. BoNT-hoidon tulokset eivät todennäköisesti parane ennen kuin ja elleivät tutkijat ymmärrä taustalla olevia vaikutusmekanismeja.

Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia BoNT-hoidon fysiologisia vaikutuksia ja edistää dystonian patofysiologian ymmärtämistä. BoNT-hoidon katsotaan yleisesti indusoivan ääreislihasten heikkoutta estämällä asetyylikoliinin vapautumista hermo-lihasliitoksessa. Kuitenkin monet väittävät, että tämä ei todennäköisesti ole ainoa tai ensisijainen vaikutusmekanismi, koska monien koehenkilöiden dystonia on parantunut ilman havaittavaa lihasheikkoutta, ja toisilla on merkittävää heikkoutta eikä parannusta dystoniassa. Todellakin, BoNT:n on ehdotettu indusoivan keskusvaikutuksia, jotka mahdollisesti liittyvät lihaskaran afferenttipalautteen modulaatioon tai toksiinin takautuvaan kuljetukseen keskushermostoon. Johtava teoria, joka tukee dystonian patofysiologiaa, on motorisen eston (tai lisääntyneen kiihottumisen) menetys selkäytimen, aivorungon ja motorisen aivokuoren tasolla. Näin ollen patologian modulaatio näissä keskusreiteissä on kriittinen dystonian hallinnassa. Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) on ei-invasiivinen fysiologinen tekniikka motorisen aivokuoren kiihottuvuuden arvioimiseksi. Paripulssi-TMS-paradigmat, kuten lyhyen aikavälin intrakortikaalinen esto (SICI) ja intrakortikaalinen fasilitaatio (ICF), ovat vakiintuneita paradigmoja motorisen aivokuoren kiihtymisen arvioimiseksi.

SICI mitataan antamalla kynnyksen alaisen ehdollistamispulssin ennen ylikynnystä testipulssia lyhyillä 1-5 millisekunnin (ms) interstimulus-väleillä (ISI), mikä johtaa pienempään moottorin herätepotentiaalin (MEP) vasteeseen testipulssille. SICI:tä pidetään gamma-aminovoihappo A (GABA-A) -reseptorivälitteisenä estona, joka sisältää aivokuoren inhiboivien interneuronien aktivoitumisen. ICF mitataan käyttämällä SICI:n kaltaista paradigmaa, mutta pidemmällä ISI:llä 8-30 ms, mikä johtaa MEP-vasteen lisääntymiseen. Glutamaatti on luultavasti mukana ICF:n tuottamisessa aivokuoren fasilitoinnin kautta.

Fokaalisessa dystoniassa, mukaan lukien PCD, käsien lihaksista tallennetut SICI-häiriöt ja päinvastoin käsien lihaksista tallennetut lisääntyneet ICF:t. Näitä paradigmoja ei tallennettu niskalihaksista, koska ne ovat teknisesti haastavia. Siitä huolimatta havaittiin tärkeä havainto, että PCD:ssä motorinen aivokuoren esto on laajalle levinnyt ja ulottuu oireilevien lihasten alueen ulkopuolelle.

TMS:ää käytettiin arvioimaan BoNT:n vaikutuksia SICI:hen potilailla, joilla oli käsivarren dystonia. Distaalisen käden lihaksen SICI lisääntyy kuukauden kuluttua BoNT-injektioista ja palaa aiemmin epänormaalille kiihtyvyystasolle kolmen kuukauden kuluttua. Voidaan olettaa, että BoNT-hoito käsivarsien lihaksille moduloi lihaksista tulevaa afferenttia, mikä todennäköisesti johtaa motorisen aivokuoren uudelleenorganisoitumiseen. Ei ole selvää, oliko BoNT-hoidon aiheuttamalla fysiologisella muutoksella korrelaatiota kliinisen paranemisen kanssa. Lisäksi ei ole selvää, vaikuttaako muutos motorisen aivokuoren kiihottavuudessa lopulta kortikospinaaliseen ajamiseen dystonisiin lihaksiin.

Tässä tutkimuksessa tutkijat keskittyvät BoNT:n fysiologisiin vaikutuksiin käyttämällä laajempia TMS-mittauksia motorisen aivokuoren kiihottavuudesta. Keskeinen hypoteesi on, että BoNT moduloi motorista aivokuoren kiihtyneisyyttä ja kortikospinaalista ajaa lihaksiin ja että näillä BoNT:n fysiologisilla vaikutuksilla on selvä korrelaatio kliinisen vasteen kanssa. Tämän hypoteesin testaamiseksi tutkijat aikovat mitata kortikospinaalisen halun dystonisiin lihaksiin käyttämällä elektromyografista (EMG) spektrianalyysiä. He kirjaavat kliinisen tuloksen Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) -arviointiasteikolla, joka on PCD:n standardoitu validoitu luokitusasteikko.

Ensimmäinen ja toinen tavoite keskittyvät BoNT-hoidon fysiologisiin näkökohtiin PCD:ssä. Tutkijat aikovat määrittää aivokuoren ja kortikospinaaliset fysiologiset muutokset BoNT-vaikutusten huippuhetkellä (BoNT ON), jotka havaitaan tyypillisesti noin 4-8 viikkoa injektioiden jälkeen ja BoNT-hoitoon liittyvien oireiden loppumisen aikana, mikä vastaa seuraavan ruiskutusjakson aika (BoNT OFF). Kolmas tavoite auttaa tutkijoita ymmärtämään fysiologisia eroja kliinisten vasteiden ja ei-vasteisten välillä. Terveet kontrollit rekisteröidään normatiivisten fysiologisten tietojen saamiseksi. Tämän tutkimuksen tärkein merkitys on BoNT-hoitoon liittyvän fysiologisen tiedon edistäminen potilailla, joilla on PCD.

Tavoite 1:

BoNT-hoidon vaikutuksen määrittäminen motorisen aivokuoren kiihottavuuteen PCD:ssä.

TMS-mittaukset (kuten SICI, ICF,...) kerätään standardoitujen protokollien avulla BoNT-vaikutusten huippuhetkellä (BoNT ON) ja BoNT-vaikutusten alimmillaan (BoNT OFF).

Hypoteesi 1:

TMS-mittaukset normalisoidaan terveille kontrolleille BoNT-vaikutusten huippuhetkellä ja nämä vaikutukset muuttuvat, kun BoNT-vaikutukset loppuvat.

Tavoite 2:

BoNT-hoidon vaikutusten määrittäminen kortikospinaaliseen ajamiseen PCD-lihaksiin.

EMG-spektrianalyysiä 4-7 Hz:n (Hz) autospektrihuipusta sternocleidomastoidissa (SCM) sekä 10-12 Hz:n koherenssia SCM:n ja splenius capitiksen (SPL) välillä käytetään huippuhetkellä (BoNT). ON) ja BoNT-tehosteet (BoNT OFF).

Hypoteesi 2:

SPL- ja SCM-lihasten välinen koherenssi menetetään BoNT-vaikutusten huippuhetkellä. Autospektrihuippu ilmaantuu uudelleen SPL-lihakseen, kuten terveillä kontrolleilla havaitaan. Nämä spektrianalyysin muutokset kääntyvät, kun BoNT-vaikutukset häviävät pohjan aikana.

Tavoite 3:

Fysiologisten mittausten (TMS- ja EMG-mittausten) BoNT-vaikutusten huippuvaikutusten ja kliinisten tulosten välisen korrelaation määrittäminen.

Hypoteesi 3:

Muutos TMS-mittauksissa ja EMG-spektrilöydöksissä BoNT-vaikutusten huippuhetkellä korreloi kliinisen pistemäärän muutoksen kanssa Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) -asteikolla.