Effets de la toxine botulique sur l'activité musculaire et cérébrale

La dystonie cervicale primaire (PCD) est le type le plus courant de dystonie focale. En plus de la douleur, la PCD est associée à une incapacité dans de nombreuses activités de la vie quotidienne ; stigmatisation sociale et embarras; et une diminution de la qualité de vie. La thérapie à la toxine botulique (BoNT) est le "gold standard" pour le traitement de la PCD. Bien qu'efficaces pour améliorer les symptômes de la dystonie, les injections de BoNT ont été associées à des améliorations sous-optimales et les avantages de la BoNT peuvent durer plus longtemps que le délai prévu de 12 semaines. Les sujets PCD sont référés pour une chirurgie de stimulation cérébrale profonde en cas de réponse médiocre ou incohérente au traitement médical. En plus du besoin d'injections répétitives, les sujets peuvent souffrir d'effets secondaires tels que des douleurs au cou, une faiblesse musculaire, une chute de la tête, des difficultés respiratoires et des problèmes de déglutition. Les résultats de la thérapie BoNT ne sont pas susceptibles de s'améliorer tant que les chercheurs n'ont pas compris les mécanismes d'action sous-jacents.

L'objectif principal de cette étude est d'examiner les effets physiologiques de la thérapie BoNT et de faire progresser la compréhension de la physiopathologie de la dystonie. La thérapie BoNT est généralement perçue comme induisant une faiblesse musculaire périphérique par inhibition de la libération d'acétylcholine au niveau de la jonction neuromusculaire. Cependant, beaucoup soutiennent que ce n'est probablement pas le seul ou le principal mécanisme d'action, car de nombreux sujets ont une amélioration de la dystonie sans faiblesse musculaire perceptible et d'autres ont une faiblesse significative et aucune amélioration de leur dystonie. En effet, la BoNT a été proposée pour induire des effets centraux éventuellement liés à la modulation de la rétroaction afférente du fuseau musculaire ou à un transport rétrograde de toxine vers le système nerveux central. Une théorie de premier plan qui sous-tend la physiopathologie de la dystonie est la perte d'inhibition motrice (ou l'augmentation de l'excitabilité) au niveau de la moelle épinière, du tronc cérébral et du cortex moteur. Ainsi, la modulation de la pathologie dans ces voies centrales est essentielle pour le contrôle de la dystonie. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est une technique physiologique non invasive pour l'évaluation de l'excitabilité du cortex moteur. Les paradigmes TMS à impulsions jumelées, tels que l'inhibition intracorticale à court intervalle (SICI) et la facilitation intracorticale (ICF) sont des paradigmes bien établis pour l'évaluation de l'excitabilité du cortex moteur.

Le SICI est mesuré en délivrant une impulsion de conditionnement inférieure au seuil avant l'impulsion de test supérieure au seuil à de courts intervalles interstimulus (ISI) de 1 à 5 millisecondes (ms), ce qui entraîne une réponse du potentiel évoqué moteur (MEP) plus faible à l'impulsion de test. Le SICI est considéré comme une inhibition médiée par le récepteur de l'acide gamma-aminobutyrique A (GABA-A) qui implique l'activation des interneurones inhibiteurs corticaux. L'ICF est mesuré à l'aide d'un paradigme similaire à SICI mais avec un ISI plus long de 8 à 30 ms, ce qui entraîne une augmentation de la réponse MEP. Le glutamate est probablement impliqué dans la production d'ICF par la facilitation corticale.

Dans la dystonie focale, y compris la PCD, il y a un échec du SICI enregistré à partir des muscles de la main, et inversement, il y a une ICF améliorée enregistrée à partir des muscles de la main. Ces paradigmes n'ont pas été enregistrés à partir des muscles du cou car ils sont techniquement difficiles. Néanmoins, une découverte importante a été notée que dans la PCD, l'inhibition corticale motrice est généralisée et s'étend au-delà de la zone des muscles symptomatiques.

La TMS a été utilisée pour évaluer les effets de la BoNT sur le SICI chez les sujets atteints de dystonie du bras. Le SICI dans le muscle distal de la main augmente un mois après les injections de BoNT et revient aux niveaux d'excitabilité précédemment anormaux à trois mois. On peut supposer que la thérapie BoNT pour les muscles des bras module l'apport afférent des muscles, ce qui entraîne probablement une réorganisation du cortex moteur. Il n'est pas clair si le changement physiologique induit par la thérapie BoNT avait une corrélation avec l'amélioration clinique. De plus, il n'est pas clair si le changement d'excitabilité du cortex moteur affecte finalement la commande corticospinale aux muscles dystoniques.

Dans cette étude, les chercheurs se concentreront sur les effets physiologiques de BoNT en utilisant des mesures TMS plus larges de l'excitabilité du cortex moteur. L'hypothèse centrale est que la BoNT module l'excitabilité du cortex moteur et l'entraînement corticospinal vers les muscles et que ces effets physiologiques de la BoNT auront une corrélation claire avec la réponse clinique. Pour tester cette hypothèse, les chercheurs prévoient de mesurer l'entraînement corticospinal des muscles dystoniques à l'aide d'une analyse spectrale électromyographique (EMG). Ils enregistreront le résultat clinique avec l'échelle d'évaluation du torticolis spasmodique de l'ouest de Toronto (TWSTRS), qui est une échelle d'évaluation validée normalisée pour la PCD.

Le premier et le deuxième objectif se concentreront sur les aspects physiologiques de la thérapie BoNT dans la PCD. Les chercheurs prévoient de déterminer les changements physiologiques corticaux et corticospinaux au moment des effets BoNT maximaux (BoNT ON) qui sont généralement observés environ 4 à 8 semaines après les injections et au moment de l'usure liée au traitement BoNT qui correspondra à la l'heure du prochain cycle d'injection (BoNT OFF). Le troisième objectif aidera les chercheurs à comprendre les différences physiologiques entre les répondeurs cliniques et les non-répondeurs. Des témoins sains seront inscrits pour les données physiologiques normatives. L'importance principale de cette étude est l'avancement des connaissances physiologiques liées à la thérapie BoNT chez les sujets atteints de PCD.

Objectif 1 :

Déterminer l'effet de la thérapie BoNT sur l'excitabilité du cortex moteur dans la PCD.

Les mesures TMS (telles que SICI, ICF,...) seront collectées à l'aide de protocoles standardisés au moment du pic des effets BoNT (BoNT ON) et au moment du creux des effets BoNT (BoNT OFF).

Hypothèse 1 :

Les mesures TMS seront normalisées aux contrôles sains au moment des effets BoNT maximaux et ces effets s'inverseront une fois que les effets BoNT se dissiperont.

Objectif 2 :

Déterminer les effets de la thérapie BoNT sur l'entraînement corticospinal vers les muscles PCD.

L'analyse spectrale EMG pour le pic auto-spectral de 4-7 Hertz (Hz) au niveau du sternocléidomastoïdien (SCM) et la cohérence de 10-12 Hz entre le SCM et le splénius capitis (SPL) seront utilisées au moment du pic (BoNT ON) et via les effets BoNT (BoNT OFF).

Hypothèse 2 :

La cohérence entre les muscles SPL et SCM sera perdue au moment des effets BoNT maximaux. Il y aura une réapparition du pic auto-spectral dans le muscle SPL, comme on le voit chez les témoins sains. Ces changements d'analyse spectrale s'inverseront à mesure que les effets BoNT s'estomperont pendant le creux.

Objectif 3 :

Déterminer la corrélation entre les mesures physiologiques (mesures TMS et EMG) lors des pics d'effets BoNT et les scores cliniques.

Hypothèse 3 :

Le changement dans les mesures TMS et les résultats spectraux EMG au moment des effets BoNT maximaux seront en corrélation avec le changement du score clinique sur l'échelle d'évaluation du torticolis spasmodique de l'ouest de Toronto (TWSTRS).