Efeitos da toxina botulínica na atividade muscular e cerebral

A Distonia Cervical Primária (DCP) é o tipo mais comum de distonia focal. Além da dor, a DCP está associada à incapacidade em muitas atividades da vida diária; estigma social e constrangimento; e diminuição da qualidade de vida. A terapia com toxina botulínica (BoNT) é o "padrão ouro" para o tratamento da DCP. Embora eficazes na melhora dos sintomas da distonia, as injeções de BoNT foram associadas a melhorias abaixo do ideal e os benefícios da BoNT podem durar menos do que o prazo esperado de 12 semanas. Indivíduos com DCP são encaminhados para cirurgia de estimulação cerebral profunda se houver resposta ruim ou inconsistente ao tratamento médico. Além da necessidade de injeções repetitivas, os indivíduos podem sofrer de efeitos colaterais, como dor no pescoço, fraqueza muscular, queda da cabeça, dificuldade respiratória e problemas de deglutição. Os resultados da terapia BoNT provavelmente não melhorarão até e a menos que os investigadores entendam os mecanismos de ação subjacentes.

O objetivo principal deste estudo é examinar os efeitos fisiológicos da terapia BoNT e avançar na compreensão da fisiopatologia da distonia. A terapia BoNT é comumente percebida como indutora de fraqueza muscular periférica através da inibição da liberação de acetilcolina na junção neuromuscular. No entanto, muitos argumentam que este provavelmente não é o único ou principal mecanismo de ação, pois muitos indivíduos apresentam melhora na distonia sem fraqueza muscular perceptível e outros apresentam fraqueza significativa e nenhuma melhora em sua distonia. De fato, BoNT foi proposto para induzir efeitos centrais possivelmente relacionados à modulação do feedback aferente do fuso muscular ou a um transporte retrógrado de toxina para o sistema nervoso central. Uma teoria importante que sustenta a fisiopatologia da distonia é a perda da inibição motora (ou aumento da excitabilidade) no nível da medula espinhal, tronco cerebral e córtex motor. Assim, a modulação da patologia nessas vias centrais é crítica para o controle da distonia. A estimulação magnética transcraniana (EMT) é uma técnica fisiológica não invasiva para avaliação da excitabilidade do córtex motor. Os paradigmas TMS de pulso emparelhado, como inibição intracortical de intervalo curto (SICI) e facilitação intracortical (ICF), são paradigmas bem estabelecidos para avaliação da excitabilidade do córtex motor.

SICI é medido pela entrega de um pulso de condicionamento sublimiar antes do pulso de teste supralimiar em intervalos interestímulos curtos (ISI) de 1-5 milissegundos (ms), resultando em uma resposta de potencial evocado motor (MEP) mais baixa ao pulso de teste. A SICI é considerada uma inibição mediada pelo receptor do ácido gama-aminobutírico A (GABA-A) que envolve a ativação dos interneurônios inibitórios corticais. O ICF é medido usando um paradigma semelhante ao SICI, mas com um ISI mais longo de 8-30 ms, resultando em aumento na resposta MEP. O glutamato provavelmente está envolvido na produção de ICF por meio da facilitação cortical.

Na distonia focal, incluindo PCD, há falha de SICI registrada nos músculos da mão e, inversamente, há ICF aprimorado registrado nos músculos da mão. Esses paradigmas não foram registrados nos músculos do pescoço, pois são tecnicamente desafiadores. No entanto, foi observado um achado importante de que, na DCP, a inibição motora cortical é generalizada e se estende além da área dos músculos sintomáticos.

O TMS foi usado para avaliar os efeitos da BoNT no SICI em indivíduos com distonia de braço. SICI no músculo distal da mão aumenta em um mês após as injeções de BoNT e retorna aos níveis previamente anormais de excitabilidade em três meses. Pode-se especular que a terapia BoNT para os músculos do braço modula a entrada aferente dos músculos, o que provavelmente resulta na reorganização do córtex motor. Não está claro se a mudança fisiológica induzida pela terapia BoNT teve alguma correlação com a melhora clínica. Além disso, não está claro se a alteração na excitabilidade do córtex motor afeta o impulso corticoespinhal para os músculos distônicos.

Neste estudo, os pesquisadores se concentrarão nos efeitos fisiológicos da BoNT usando medidas mais amplas de TMS da excitabilidade do córtex motor. A hipótese central é que a BoNT modula a excitabilidade do córtex motor e o impulso corticospinal para os músculos e que esses efeitos fisiológicos da BoNT terão uma clara correlação com a resposta clínica. Para testar essa hipótese, os pesquisadores planejam medir o impulso corticospinal para os músculos distônicos usando análise espectral eletromiográfica (EMG). Eles registrarão o resultado clínico com a Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), que é uma escala de avaliação padronizada e validada para PCD.

O primeiro e o segundo objetivo se concentrarão nos aspectos fisiológicos da terapia BoNT na DCP. Os investigadores planejam determinar as alterações fisiológicas corticais e corticospinais no momento do pico dos efeitos da BoNT (BoNT ON), que são tipicamente vistos em torno de 4-8 semanas após as injeções e no momento do desgaste relacionado à terapia BoNT, que corresponderá ao hora do próximo ciclo de injeção (BoNT OFF). O terceiro objetivo ajudará os investigadores a entender as diferenças fisiológicas entre respondedores clínicos e não respondedores. Controles saudáveis ​​serão inscritos para dados fisiológicos normativos. O principal significado deste estudo é o avanço do conhecimento fisiológico relacionado à terapia BoNT em indivíduos com DCP.

Objetivo 1:

Determinar o efeito da terapia BoNT na excitabilidade do córtex motor na DCP.

As medidas de TMS (como SICI, ICF,...) serão coletadas usando protocolos padronizados no momento do pico dos efeitos BoNT (BoNT ON) e no momento do vale dos efeitos BoNT (BoNT OFF).

Hipótese 1:

As medidas de TMS serão normalizadas para controles saudáveis ​​no momento do pico dos efeitos da BoNT e esses efeitos serão revertidos assim que os efeitos da BoNT passarem.

Objetivo 2:

Determinar os efeitos da terapia BoNT no impulso corticospinal para os músculos PCD.

A análise espectral EMG para o pico auto-espectral de 4-7 Hertz (Hz) no esternocleidomastóideo (SCM) e a coerência de 10-12 Hz entre o SCM e o esplênio da cabeça (SPL) será usada no momento do pico (BoNT ON) e através dos efeitos BoNT (BoNT OFF).

Hipótese 2:

A coerência entre os músculos SPL e SCM será perdida no momento do pico dos efeitos da BoNT. Haverá um reaparecimento do pico autoespectral no músculo SPL, conforme observado em controles saudáveis. Essas alterações da análise espectral serão revertidas à medida que os efeitos da BoNT desaparecem durante o vale.

Objetivo 3:

Determinar a correlação entre as medidas fisiológicas (medidas de TMS e EMG) durante o pico dos efeitos da BoNT e os escores clínicos.

Hipótese 3:

A alteração nas medidas de TMS e nos achados espectrais de EMG no momento do pico dos efeitos da BoNT se correlacionará com a alteração na pontuação clínica na escala Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS).