Влияние ботулинического токсина на мышечную и мозговую активность

Первичная цервикальная дистония (ПЦД) является наиболее распространенным типом фокальной дистонии. Помимо боли, ПЦД связана с инвалидностью во многих сферах повседневной жизни; социальная стигматизация и смущение; и снижение качества жизни. Терапия ботулотоксином (BoNT) является «золотым стандартом» лечения PCD. Хотя инъекции ботулотоксина эффективны в улучшении симптомов дистонии, они были связаны с субоптимальными улучшениями, и преимущества ботулотоксина могут длиться меньше, чем ожидаемые временные рамки в 12 недель. Субъектов PCD направляют на операцию по глубокой стимуляции мозга, если есть плохой или непостоянный ответ на медикаментозное лечение. В дополнение к необходимости повторных инъекций субъекты могут страдать от побочных эффектов, таких как боль в шее, мышечная слабость, падение головы, затрудненное дыхание и проблемы с глотанием. Результаты терапии ботулотоксином вряд ли улучшатся до тех пор, пока исследователи не поймут основные механизмы действия.

Основная цель этого исследования - изучить физиологические эффекты терапии ботулотоксином и углубить понимание патофизиологии дистонии. Обычно считается, что терапия ботулотоксином вызывает слабость периферических мышц за счет ингибирования высвобождения ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе. Однако многие утверждают, что это, вероятно, не единственный или основной механизм действия, поскольку у многих субъектов наблюдается улучшение дистонии без заметной мышечной слабости, а у других наблюдается значительная слабость и отсутствие улучшения дистонии. Действительно, предполагается, что ботулотоксин вызывает центральные эффекты, возможно, связанные с модуляцией афферентной обратной связи мышечного веретена или ретроградным транспортом токсина в центральную нервную систему. Ведущей теорией, лежащей в основе патофизиологии дистонии, является потеря моторного торможения (или повышенная возбудимость) на уровне спинного мозга, ствола головного мозга и моторной коры. Таким образом, модуляция патологии в этих центральных проводящих путях имеет решающее значение для контроля дистонии. Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) — неинвазивный физиологический метод оценки возбудимости моторной коры. Парадигмы парных импульсов TMS, такие как короткоинтервальное внутрикорковое торможение (SICI) и внутрикорковое облегчение (ICF), являются хорошо зарекомендовавшими себя парадигмами для оценки возбудимости моторной коры.

SICI измеряется путем подачи подпорогового кондиционирующего импульса перед надпороговым тестовым импульсом с короткими межстимульными интервалами (ISI) в 1–5 миллисекунд (мс), что приводит к более низкому ответу на тестовый импульс двигательного вызванного потенциала (MEP). SICI рассматривается как ингибирование, опосредованное рецептором гамма-аминомасляной кислоты A (GABA-A), которое включает активацию тормозных интернейронов коры головного мозга. ICF измеряется с использованием парадигмы, аналогичной SICI, но с более длительным ISI 8-30 мс, что приводит к увеличению ответа MEP. Глутамат, вероятно, участвует в производстве ICF за счет кортикальной фасилитации.

При фокальной дистонии, в том числе при ПЦД, регистрируется недостаточность SICI с мышц кисти и, наоборот, усиление МКФ, регистрируемой с мышц кисти. Эти парадигмы не были записаны с мышц шеи, поскольку они технически сложны. Тем не менее было отмечено важное открытие, что при PCD моторное корковое торможение широко распространено и распространяется за пределы области симптоматических мышц.

ТМС использовали для оценки влияния ботулотоксина на SICI у пациентов с дистонией рук. SICI в дистальных мышцах руки увеличивается через месяц после инъекций ботулотоксина и возвращается к ранее ненормальному уровню возбудимости через три месяца. Можно предположить, что терапия ботулотоксином мышц рук модулирует афферентный вход от мышц, что, вероятно, приводит к реорганизации моторной коры. Неясно, связаны ли физиологические изменения, вызванные терапией ботулиническим токсином, с клиническим улучшением. Кроме того, неясно, влияет ли изменение возбудимости моторной коры в конечном счете на корково-спинномозговую активность дистонических мышц.

В этом исследовании исследователи сосредоточатся на физиологических эффектах BoNT, используя более широкие измерения возбудимости моторной коры TMS. Основная гипотеза заключается в том, что ботулотоксин модулирует возбудимость моторной коры и корково-спинномозговое возбуждение мышц и что эти физиологические эффекты ботулотоксина будут иметь четкую корреляцию с клиническим ответом. Чтобы проверить эту гипотезу, исследователи планируют измерить корково-спинномозговую активность дистонических мышц с помощью электромиографического (ЭМГ) спектрального анализа. Они будут регистрировать клинический результат с помощью Оценочной шкалы спастической кривошеи Торонто-Западной (TWSTRS), которая является стандартизированной утвержденной шкалой оценки для PCD.

Первая и вторая цель будут сосредоточены на физиологических аспектах терапии ботулотоксином при ПЦД. Исследователи планируют определить физиологические изменения коры и коры головного мозга во время пиковых эффектов ботулотоксина (включение ботулотоксина), которые обычно наблюдаются примерно через 4-8 недель после инъекций, и во время прекращения действия ботулотоксина, что будет соответствовать время следующего цикла впрыска (BoNT OFF). Третья цель поможет исследователям понять физиологические различия между клиническими ответчиками и не ответчиками. Здоровые контроли будут зарегистрированы для получения нормативных физиологических данных. Основное значение этого исследования заключается в расширении физиологических знаний, связанных с терапией ботулотоксином у пациентов с ПЦД.

Цель 1:

Определить влияние ботулотоксина на возбудимость моторной коры при ПЦД.

Показатели TMS (такие как SICI, ICF,...) будут собираться с использованием стандартизированных протоколов во время пиковых эффектов BoNT (BoNT ON) и во время минимальных эффектов BoNT (BoNT OFF).

Гипотеза 1:

Показатели ТМС будут нормализованы для здоровых контролей во время пиковых эффектов ботулотоксина, и эти эффекты изменятся, как только эффекты ботулотоксина исчезнут.

Цель 2:

Определить влияние терапии ботулотоксином на корково-спинномозговую активность мышц PCD.

Спектральный анализ ЭМГ для автоспектрального пика 4–7 Гц (Гц) в грудино-ключично-сосцевидной мышце (СКМ) и когерентность 10–12 Гц между СКМ и валиком волосистой части головы (SPL) будут использоваться во время пика (BoNT). ON) и через эффекты BoNT (BoNT OFF).

Гипотеза 2:

Когерентность между мышцами SPL и SCM будет потеряна во время пиковых эффектов ботулотоксина. Будет повторное появление автоспектрального пика в мышцах SPL, наблюдаемое у здоровых контролей. Эти изменения в спектральном анализе изменятся по мере того, как эффекты BoNT будут стираться во время спада.

Цель 3:

Определить корреляцию между физиологическими показателями (показатели ТМС и ЭМГ) во время пиковых эффектов ботулотоксина и клиническими показателями.

Гипотеза 3:

Изменения в показателях ТМС и спектральных данных ЭМГ во время пиковых эффектов ботулотоксина будут коррелировать с изменением клинической оценки по шкале оценки спастической кривошеи Торонто-Западной (TWSTRS).