Účinky botulotoxinu na svalovou a mozkovou aktivitu

Primární cervikální dystonie (PCD) je nejčastějším typem fokální dystonie. Kromě bolesti je PCD spojena s postižením v mnoha činnostech každodenního života; sociální stigma a rozpaky; a snížená kvalita života. Léčba botulotoxinem (BoNT) je „zlatým standardem“ léčby PCD. Přestože jsou injekce BoNT účinné při zlepšování symptomů dystonie, byly spojeny se suboptimálním zlepšením a přínosy BoNT mohou trvat kratší dobu, než je očekávaný časový rámec 12 týdnů. Subjekty s PCD jsou odeslány k operaci hluboké mozkové stimulace, pokud je odpověď na léčbu špatná nebo nekonzistentní. Kromě potřeby opakovaných injekcí mohou subjekty trpět vedlejšími účinky, jako je bolest krku, svalová slabost, pokles hlavy, potíže s dýcháním a problémy s polykáním. Výsledky terapie BoNT se pravděpodobně nezlepší, dokud a dokud výzkumníci nepochopí základní mechanismy účinku.

Primárním cílem této studie je prozkoumat fyziologické účinky terapie BoNT a posunout porozumění patofyziologii dystonie. Terapie BoNT je běžně vnímána jako indukce periferní svalové slabosti prostřednictvím inhibice uvolňování acetylcholinu v neuromuskulárním spojení. Nicméně mnozí tvrdí, že to pravděpodobně není jediný nebo primární mechanismus účinku, protože mnoho subjektů má zlepšení dystonie bez rozeznatelné svalové slabosti a jiní mají významnou slabost a žádné zlepšení dystonie. Ve skutečnosti bylo navrženo, že BoNT vyvolává centrální účinky, které pravděpodobně souvisí s modulací aferentní zpětné vazby svalového vřeténka nebo retrográdním transportem toxinu do centrálního nervového systému. Vůdčí teorií podporující patofyziologii dystonie je ztráta motorické inhibice (nebo zvýšená excitabilita) na úrovni míchy, mozkového kmene a motorického kortexu. Modulace patologie v těchto centrálních drahách je tedy kritická pro kontrolu dystonie. Transkraniální magnetická stimulace (TMS) je neinvazivní fyziologická technika pro hodnocení excitability motorického kortexu. Paradigmata TMS s párovým pulzem, jako je krátkodobá intrakortikální inhibice (SICI) a intrakortikální facilitace (ICF), jsou dobře zavedenými paradigmaty pro hodnocení excitability motorické kůry.

SICI se měří dodáním podprahového kondicionačního pulzu před nadprahovým testovacím pulzem v krátkých interstimulačních intervalech (ISI) 1-5 milisekund (ms), což vede k nižší reakci motorického evokovaného potenciálu (MEP) na testovací pulz. SICI je považována za inhibici zprostředkovanou receptorem kyseliny gama-aminomáselné A (GABA-A), která zahrnuje aktivaci kortikálních inhibičních interneuronů. ICF se měří pomocí paradigmatu podobného SICI, ale s delší ISI 8-30 ms, což vede ke zvýšení MEP odpovědi. Glutamát se pravděpodobně podílí na produkci ICF prostřednictvím kortikální facilitace.

U fokální dystonie, včetně PCD, je zaznamenáno selhání SICI ze svalů ruky a naopak je zaznamenán zvýšený ICF ze svalů ruky. Tato paradigmata nebyla zaznamenána ze svalů krku, protože jsou technicky náročná. Bylo však zaznamenáno důležité zjištění, že u PCD je motorická kortikální inhibice rozšířená a přesahuje oblast symptomatických svalů.

TMS byl použit k hodnocení účinků BoNT na SICI u subjektů s dystonií paže. SICI v distálním svalu ruky se zvyšuje jeden měsíc po injekcích BoNT a vrací se na dříve abnormální úroveň excitability po třech měsících. Lze spekulovat, že terapie BoNT na svaly paží moduluje aferentní vstup ze svalů, což pravděpodobně vede k reorganizaci motorického kortexu. Není jasné, zda fyziologická změna vyvolaná terapií BoNT měla nějakou korelaci s klinickým zlepšením. Navíc není jasné, zda změna dráždivosti motorické kůry nakonec ovlivní kortikospinální pohon dystonických svalů.

V této studii se výzkumníci zaměří na fyziologické účinky BoNT pomocí širších TMS měření excitability motorické kůry. Ústřední hypotézou je, že BoNT moduluje excitabilitu motorické kůry a kortikospinální pohon svalů a že tyto fyziologické účinky BoNT budou mít jasnou korelaci s klinickou odpovědí. K ověření této hypotézy plánují výzkumníci měřit kortikospinální pohon dystonických svalů pomocí elektromyografické (EMG) spektrální analýzy. Klinický výsledek zaznamenají pomocí Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), což je standardizovaná validovaná hodnotící stupnice pro PCD.

První a druhý cíl se zaměří na fyziologické aspekty terapie BoNT u PCD. Vyšetřovatelé plánují určit kortikální a kortikospinální fyziologické změny v době vrcholných účinků BoNT (BoNT ON), které jsou typicky pozorovány přibližně 4–8 týdnů po injekcích a v době odeznívání související s terapií BoNT, což bude odpovídat čas dalšího cyklu vstřikování (BoNT OFF). Třetí cíl pomůže výzkumníkům pochopit fyziologické rozdíly mezi klinicky reagujícími a nereagujícími pacienty. Zdravé kontroly budou zapsány pro normativní fyziologická data. Hlavním významem této studie je rozšíření fyziologických znalostí souvisejících s terapií BoNT u pacientů s PCD.

Cíl 1:

Stanovit účinek terapie BoNT na excitabilitu motorického kortexu u PCD.

Měření TMS (jako je SICI, ICF,...) budou shromažďována pomocí standardizovaných protokolů v době vrcholných účinků BoNT (BoNT ON) a v době nejnižších účinků BoNT (BoNT OFF).

Hypotéza 1:

Měření TMS bude normalizováno na zdravé kontroly v době vrcholných účinků BoNT a tyto účinky se vrátí, jakmile účinky BoNT odezní.

Cíl 2:

Stanovit účinky terapie BoNT na kortikospinální pohon svalů PCD.

EMG spektrální analýza pro autospektrální pík 4-7 Hertz (Hz) na sternocleidomastoideu (SCM) a 10-12 Hz koherence mezi SCM a splenius capitis (SPL) bude použita v době vrcholu (BoNT ON) a prostřednictvím efektů BoNT (BoNT OFF).

Hypotéza 2:

Soudržnost mezi svaly SPL a SCM se ztratí v době vrcholných účinků BoNT. Znovu se objeví autospektrální vrchol ve svalu SPL, jak je vidět u zdravých kontrol. Tyto změny spektrální analýzy se obrátí, protože efekty BoNT během prohlubně odezní.

Cíl 3:

Stanovit korelaci mezi fyziologickými měřeními (TMS a EMG měření) během špičkových BoNT účinků a klinickým skóre.

Hypotéza 3:

Změna měření TMS a EMG spektrálních nálezů v době vrcholných účinků BoNT bude korelovat se změnou klinického skóre na stupnici Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS).