Effecten van botulinetoxine op spier- en hersenactiviteit

Primaire cervicale dystonie (PCD) is de meest voorkomende vorm van focale dystonie. Naast pijn wordt PCD geassocieerd met handicaps bij veel activiteiten van het dagelijks leven; sociaal stigma en verlegenheid; en verminderde kwaliteit van leven. Botulinumtoxine (BoNT) therapie is de "gouden standaard" voor de behandeling van PCD. Hoewel ze effectief zijn bij het verbeteren van dystoniesymptomen, zijn BoNT-injecties in verband gebracht met suboptimale verbeteringen en de voordelen van BoNT kunnen korter duren dan het verwachte tijdsbestek van 12 weken. PCD-patiënten worden doorverwezen voor diepe hersenstimulatiechirurgie als er een slechte of inconsistente respons op medische behandeling is. Naast de noodzaak van herhaalde injecties, kunnen proefpersonen last hebben van bijwerkingen zoals nekpijn, spierzwakte, hoofdval, ademhalingsmoeilijkheden en slikproblemen. De resultaten van de BoNT-therapie zullen waarschijnlijk niet verbeteren totdat en tenzij de onderzoekers de onderliggende werkingsmechanismen begrijpen.

Het primaire doel van deze studie is om de fysiologische effecten van BoNT-therapie te onderzoeken en om het begrip van de pathofysiologie van dystonie te vergroten. Van BoNT-therapie wordt algemeen aangenomen dat het perifere spierzwakte veroorzaakt door remming van de afgifte van acetylcholine op de neuromusculaire overgang. Velen beweren echter dat dit waarschijnlijk niet het enige of primaire werkingsmechanisme is, aangezien veel proefpersonen verbetering van dystonie hebben zonder waarneembare spierzwakte en anderen significante zwakte en geen verbetering van hun dystonie. Er is inderdaad voorgesteld dat BoNT centrale effecten induceert die mogelijk verband houden met modulatie van de afferente feedback van de spierspoel of een retrograde transport van toxine naar het centrale zenuwstelsel. Een leidende theorie die ten grondslag ligt aan de pathofysiologie van dystonie is verlies van motorische remming (of verhoogde prikkelbaarheid) op het niveau van het ruggenmerg, de hersenstam en de motorische cortex. Modulatie van pathologie in deze centrale routes is dus van cruciaal belang voor de beheersing van dystonie. Transcraniële magnetische stimulatie (TMS) is een niet-invasieve fysiologische techniek voor het beoordelen van de prikkelbaarheid van de motorische cortex. TMS-paradigma's met gepaarde pulsen, zoals intracorticale remming met korte intervallen (SICI) en intracorticale facilitatie (ICF), zijn gevestigde paradigma's voor de evaluatie van prikkelbaarheid van de motorische cortex.

SICI wordt gemeten door het afgeven van een conditioneringspuls onder de drempel voorafgaand aan de testpuls boven de drempel met korte interstimulusintervallen (ISI) van 1-5 milliseconden (ms), wat resulteert in een lagere motor evoked potential (MEP)-respons op de testpuls. SICI wordt beschouwd als een door gamma-aminoboterzuur A (GABA-A) receptor gemedieerde remming waarbij de corticale remmende interneuronen worden geactiveerd. ICF wordt gemeten met een paradigma vergelijkbaar met SICI, maar met een langere ISI van 8-30 ms, wat resulteert in een toename van de MEP-respons. Glutamaat is waarschijnlijk betrokken bij het produceren van ICF door middel van corticale facilitatie.

Bij focale dystonie, waaronder PCD, is er falen van SICI geregistreerd vanuit handspieren, en omgekeerd is er verbeterde ICF geregistreerd vanuit handspieren. Deze paradigma's zijn niet opgenomen vanuit nekspieren omdat ze technisch uitdagend zijn. Desalniettemin werd een belangrijke bevinding opgemerkt dat bij PCD de motorische corticale remming wijdverspreid is en zich uitstrekt buiten het gebied van de symptomatische spieren.

TMS werd gebruikt om de effecten van BoNT op SICI te beoordelen bij proefpersonen met armdystonie. SICI in distale handspieren neemt één maand na BoNT-injecties toe en keert na drie maanden terug naar de voorheen abnormale niveaus van prikkelbaarheid. Er kan worden gespeculeerd dat de BoNT-therapie voor armspieren de afferente input van spieren moduleert, wat waarschijnlijk resulteert in reorganisatie van de motorische cortex. Het is niet duidelijk of de fysiologische verandering veroorzaakt door BoNT-therapie enige correlatie had met de klinische verbetering. Bovendien is het niet duidelijk of de verandering in prikkelbaarheid van de motorische cortex uiteindelijk de corticospinale aandrijving naar de dystonische spieren beïnvloedt.

In deze studie zullen de onderzoekers zich concentreren op de fysiologische effecten van BoNT met behulp van bredere TMS-metingen van prikkelbaarheid van de motorische cortex. De centrale hypothese is dat BoNT de prikkelbaarheid van de motorische cortex en de corticospinale aandrijving naar de spieren moduleert en dat deze fysiologische effecten van BoNT een duidelijke correlatie zullen hebben met de klinische respons. Om deze hypothese te testen, zijn de onderzoekers van plan de corticospinale aandrijving naar dystonische spieren te meten met behulp van elektromyografische (EMG) spectrale analyse. Ze zullen de klinische uitkomst vastleggen met de Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS), een gestandaardiseerde gevalideerde beoordelingsschaal voor PCD.

Het eerste en tweede doel zullen zich richten op de fysiologische aspecten van BoNT-therapie bij PCD. De onderzoekers zijn van plan om de corticale en corticospinale fysiologische veranderingen te bepalen op het moment van piek BoNT-effecten (BoNT ON) die doorgaans ongeveer 4-8 weken na de injecties worden waargenomen en op het moment van afname in verband met BoNT-therapie, wat overeenkomt met de tijd van de volgende injectiecyclus (BoNT UIT). Het derde doel zal de onderzoekers helpen de fysiologische verschillen tussen klinische responders en non-responders te begrijpen. Gezonde controles zullen worden ingeschreven voor normatieve fysiologische gegevens. De belangrijkste betekenis van deze studie is de vooruitgang van fysiologische kennis met betrekking tot BoNT-therapie bij proefpersonen met PCD.

Doel 1:

Om het effect van BoNT-therapie op de prikkelbaarheid van de motorische cortex bij PCD te bepalen.

TMS-metingen (zoals SICI, ICF, ...) zullen worden verzameld met behulp van gestandaardiseerde protocollen op het moment van piek BoNT-effecten (BoNT ON) en op het moment van dal-BoNT-effecten (BoNT OFF).

Hypothese 1:

De TMS-metingen zullen worden genormaliseerd voor gezonde controles op het moment van piek-BoNT-effecten en deze effecten zullen worden omgekeerd zodra de BoNT-effecten afnemen.

Doel 2:

Om de effecten van BoNT-therapie op de corticospinale aandrijving naar de PCD-spieren te bepalen.

EMG-spectrale analyse voor de auto-spectrale piek van 4-7 Hertz (Hz) bij de sternocleidomastoideus (SCM) en de 10-12 Hz coherentie tussen de SCM en de splenius capitis (SPL) zal worden gebruikt op het moment van piek (BoNT AAN) en via BoNT-effecten (BoNT UIT).

Hypothese 2:

De samenhang tussen SPL- en SCM-spieren gaat verloren op het moment van piek-BoNT-effecten. Er zal een terugkeer zijn van de auto-spectrale piek in de SPL-spier, zoals te zien is bij gezonde controles. Deze veranderingen in de spectrale analyse zullen ongedaan worden gemaakt naarmate de BoNT-effecten afnemen tijdens het dal.

Doel 3:

De correlatie bepalen tussen de fysiologische metingen (TMS- en EMG-metingen) tijdens piek BoNT-effecten en de klinische scores.

Hypothese 3:

De verandering in TMS-metingen en EMG-spectrale bevindingen op het moment van piek-BoNT-effecten zal correleren met de verandering in klinische score op de Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS)-schaal.