Effekter av botulinumtoxin på muskel- och hjärnaktivitet

Primär cervikal dystoni (PCD) är den vanligaste typen av fokal dystoni. Förutom smärta är PCD förknippat med funktionshinder i många dagliga aktiviteter; socialt stigma och förlägenhet; och försämrad livskvalitet. Botulinumtoxin (BoNT)-terapi är "guldstandarden" för behandling av PCD. Även om de är effektiva för att förbättra symtom på dystoni, har BoNT-injektioner förknippats med suboptimala förbättringar och fördelarna med BoNT kan vara kortare än den förväntade tidsramen på 12 veckor. PCD-personer remitteras till djup hjärnstimuleringskirurgi om det finns dålig eller inkonsekvent respons på medicinsk behandling. Förutom behovet av repetitiva injektioner kan försökspersoner drabbas av biverkningar som nacksmärta, muskelsvaghet, huvudfall, andningssvårigheter och sväljproblem. Resultaten av BoNT-terapi kommer sannolikt inte att förbättras förrän och om inte utredarna förstår de underliggande verkningsmekanismerna.

Det primära målet med denna studie är att undersöka de fysiologiska effekterna av BoNT-terapi och att främja förståelsen av patofysiologin för dystoni. BoNT-terapi uppfattas vanligen inducera perifer muskelsvaghet genom hämning av acetylkolinfrisättning vid den neuromuskulära korsningen. Men många hävdar att detta sannolikt inte är den enda eller primära verkningsmekanismen, eftersom många patienter har förbättring av dystoni utan märkbar muskelsvaghet och andra har signifikant svaghet och ingen förbättring av deras dystoni. BoNT har faktiskt föreslagits för att inducera centrala effekter möjligen relaterade till modulering av muskelspindelns afferenta återkoppling eller en retrograd transport av toxin till det centrala nervsystemet. En ledande teori som underbygger patofysiologin för dystoni är förlust av motorisk hämning (eller ökad excitabilitet) i nivå med ryggmärgen, hjärnstammen och den motoriska cortex. Modulering av patologi i dessa centrala vägar är således avgörande för kontroll av dystoni. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) är en icke-invasiv fysiologisk teknik för bedömning av motorisk cortex excitabilitet. Paradigm för TMS med parad puls, såsom korttidsintrakortikal hämning (SICI) och intracortical facilitation (ICF) är väletablerade paradigm för utvärdering av motorisk cortex-excitabilitet.

SICI mäts genom att leverera en subtröskelkonditioneringspuls före övertröskeltestpulsen med korta interstimulusintervall (ISI) på 1-5 millisekunder (ms) vilket resulterar i ett lägre motorframkallad potential (MEP) svar på testpulsen. SICI betraktas som en gamma-aminosmörsyra A (GABA-A)-receptorförmedlad hämning som involverar aktivering av de kortikala hämmande interneuronerna. ICF mäts med ett paradigm som liknar SICI men med en längre ISI på 8-30 ms vilket resulterar i en ökning av MEP-svaret. Glutamat är troligen involverat i att producera ICF genom kortikal facilitering.

I fokal dystoni, inklusive PCD, finns det fel på SICI registrerat från handmuskler, och omvänt finns det förstärkt ICF registrerat från handmuskler. Dessa paradigm registrerades inte från nackmuskler eftersom de är tekniskt utmanande. Ändå noterades ett viktigt fynd att vid PCD är den motoriska kortikala hämningen utbredd och sträcker sig utanför området för symtomatiska muskler.

TMS användes för att bedöma effekterna av BoNT på SICI hos patienter med armdystoni. SICI i distal handmuskel ökar en månad efter BoNT-injektioner och återgår till de tidigare onormala nivåerna av excitabilitet efter tre månader. Det kan spekuleras i att BoNT-terapin till armmuskler modulerar den afferenta inmatningen från muskler, vilket troligen resulterar i omorganisering av den motoriska cortexen. Det är inte klart om den fysiologiska förändringen inducerad av BoNT-terapi hade någon korrelation med den kliniska förbättringen. Dessutom är det inte klart om förändringen i motorisk cortex excitabilitet i slutändan påverkar kortikospinaldriften till de dystoniska musklerna.

I denna studie kommer utredarna att fokusera på de fysiologiska effekterna av BoNT med hjälp av bredare TMS-mått på motorisk cortex-excitabilitet. Den centrala hypotesen är att BoNT modulerar den motoriska cortex-excitabiliteten och den kortikospinala drivkraften till musklerna och att dessa fysiologiska effekter av BoNT kommer att ha en tydlig korrelation med det kliniska svaret. För att testa denna hypotes planerar utredarna att mäta kortikospinaldriften till dystoniska muskler med hjälp av elektromyografisk (EMG) spektralanalys. De kommer att registrera det kliniska resultatet med Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) som är en standardiserad validerad betygsskala för PCD.

Det första och andra syftet kommer att fokusera på de fysiologiska aspekterna av BoNT-terapi vid PCD. Utredarna planerar att fastställa de kortikala och kortikospinala fysiologiska förändringarna vid tidpunkten för maximala BoNT-effekter (BoNT ON) som vanligtvis ses cirka 4-8 veckor efter injektionerna och vid tidpunkten för avslitning relaterade till BoNT-terapi, vilket kommer att motsvara tidpunkten för nästa injektionscykel (BoNT OFF). Det tredje syftet kommer att hjälpa utredarna att förstå de fysiologiska skillnaderna mellan kliniska responders och icke-responders. Friska kontroller kommer att registreras för normativa fysiologiska data. Den huvudsakliga betydelsen av denna studie är utveckling av fysiologisk kunskap relaterad till BoNT-terapi hos patienter med PCD.

Mål 1:

För att bestämma effekten av BoNT-terapi på den motoriska cortex-excitabiliteten vid PCD.

TMS-mått (som SICI, ICF,...) kommer att samlas in med hjälp av standardiserade protokoll vid tidpunkten för maximala BoNT-effekter (BoNT ON) och vid tidpunkten för dalta BoNT-effekter (BoNT OFF).

Hypotes 1:

TMS-måtten kommer att normaliseras till friska kontroller vid tidpunkten för maximala BoNT-effekter och dessa effekter kommer att vända när BoNT-effekterna försvinner.

Mål 2:

För att bestämma effekterna av BoNT-terapi på kortikospinaldriften till PCD-musklerna.

EMG-spektralanalys för den autospektrala toppen på 4-7 Hertz (Hz) vid sternocleidomastoid (SCM) och 10-12 Hz koherensen mellan SCM och splenius capitis (SPL) kommer att användas vid tidpunkten för toppen (BoNT) ON) och genom BoNT-effekter (BoNT OFF).

Hypotes 2:

Koherensen mellan SPL- och SCM-muskler kommer att gå förlorad vid tidpunkten för toppeffekter av BoNT. Det kommer att återuppstå den autospektrala toppen i SPL-muskeln som ses hos friska kontroller. Dessa spektralanalysförändringar kommer att vända när BoNT-effekterna avtar under dalgången.

Mål 3:

För att bestämma korrelationen mellan de fysiologiska måtten (TMS och EMG-mått) under maximala BoNT-effekter och de kliniska poängen.

Hypotes 3:

Förändringen i TMS-mått och EMG-spektrala fynd vid tidpunkten för maximala BoNT-effekter kommer att korrelera med förändringen i klinisk poäng på Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS).