Auswirkungen von Botulinumtoxin auf die Muskel- und Gehirnaktivität

Die primäre zervikale Dystonie (PCD) ist die häufigste Form der fokalen Dystonie. Neben Schmerzen ist PCD mit Behinderungen bei vielen Aktivitäten des täglichen Lebens verbunden; soziale Stigmatisierung und Verlegenheit; und verminderter Lebensqualität. Die Botulinumtoxin (BoNT)-Therapie ist der „Goldstandard“ für die Behandlung von PCD. Obwohl BoNT-Injektionen bei der Verbesserung der Dystonie-Symptome wirksam sind, wurden sie mit suboptimalen Verbesserungen in Verbindung gebracht, und die Vorteile von BoNT können kürzer als der erwartete Zeitrahmen von 12 Wochen anhalten. Patienten mit PCD werden für eine tiefe Hirnstimulationsoperation überwiesen, wenn sie schlecht oder unbeständig auf die medizinische Behandlung ansprechen. Zusätzlich zur Notwendigkeit wiederholter Injektionen können die Probanden an Nebenwirkungen wie Nackenschmerzen, Muskelschwäche, Kopfabfall, Atembeschwerden und Schluckproblemen leiden. Die Ergebnisse der BoNT-Therapie werden sich wahrscheinlich nicht verbessern, bis die Prüfärzte die zugrunde liegenden Wirkmechanismen verstehen.

Das Hauptziel dieser Studie ist es, die physiologischen Wirkungen der BoNT-Therapie zu untersuchen und das Verständnis der Pathophysiologie der Dystonie voranzutreiben. Es wird allgemein angenommen, dass die BoNT-Therapie eine periphere Muskelschwäche durch Hemmung der Acetylcholinfreisetzung an der neuromuskulären Synapse induziert. Viele argumentieren jedoch, dass dies wahrscheinlich nicht der einzige oder primäre Wirkungsmechanismus ist, da viele Personen eine Verbesserung der Dystonie ohne erkennbare Muskelschwäche und andere eine signifikante Schwäche und keine Verbesserung ihrer Dystonie aufweisen. Tatsächlich wurde vorgeschlagen, dass BoNT zentrale Wirkungen induziert, die möglicherweise mit der Modulation der afferenten Rückkopplung der Muskelspindel oder einem retrograden Transport von Toxin zum Zentralnervensystem zusammenhängen. Eine führende Theorie, die die Pathophysiologie der Dystonie untermauert, ist der Verlust der motorischen Hemmung (oder erhöhte Erregbarkeit) auf der Ebene des Rückenmarks, des Hirnstamms und des motorischen Kortex. Daher ist die Modulation der Pathologie in diesen zentralen Bahnen entscheidend für die Kontrolle der Dystonie. Die transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist eine nicht-invasive physiologische Technik zur Beurteilung der Erregbarkeit des motorischen Kortex. Paired-Pulse-TMS-Paradigmen, wie die kurzintervallige intrakortikale Hemmung (SICI) und die intrakortikale Erleichterung (ICF) sind gut etablierte Paradigmen zur Bewertung der motorischen Kortex-Erregbarkeit.

SICI wird gemessen, indem ein unterschwelliger Konditionierungsimpuls vor dem überschwelligen Testimpuls in kurzen Interstimulusintervallen (ISI) von 1–5 Millisekunden (ms) abgegeben wird, was zu einer geringeren Reaktion des motorisch evozierten Potentials (MEP) auf den Testimpuls führt. SICI wird als eine durch den Gamma-Aminobuttersäure-A (GABA-A)-Rezeptor vermittelte Hemmung angesehen, die eine Aktivierung der kortikalen hemmenden Interneurone beinhaltet. ICF wird mit einem ähnlichen Paradigma wie SICI gemessen, jedoch mit einem längeren ISI von 8–30 ms, was zu einer Erhöhung der MEP-Reaktion führt. Glutamat ist wahrscheinlich an der Produktion von ICF durch kortikale Fazilitation beteiligt.

Bei fokaler Dystonie, einschließlich PCD, wird ein SICI-Versagen von den Handmuskeln aufgezeichnet, und umgekehrt wird eine verstärkte ICF von den Handmuskeln aufgezeichnet. Diese Paradigmen wurden nicht von Nackenmuskeln aufgezeichnet, da sie technisch anspruchsvoll sind. Dennoch wurde ein wichtiger Befund festgestellt, dass bei PCD die motorische kortikale Hemmung weit verbreitet ist und sich über den Bereich der symptomatischen Muskeln hinaus erstreckt.

TMS wurde verwendet, um die Auswirkungen von BoNT auf SICI bei Patienten mit Armdystonie zu bewerten. SICI im distalen Handmuskel nimmt einen Monat nach BoNT-Injektionen zu und kehrt nach drei Monaten zu den zuvor abnormalen Erregbarkeitsniveaus zurück. Es kann spekuliert werden, dass die BoNT-Therapie der Armmuskulatur den afferenten Input der Muskeln moduliert, was wahrscheinlich zu einer Reorganisation des motorischen Kortex führt. Es ist nicht klar, ob die durch die BoNT-Therapie induzierte physiologische Veränderung in irgendeiner Korrelation mit der klinischen Verbesserung stand. Darüber hinaus ist nicht klar, ob die Veränderung der Erregbarkeit des motorischen Kortex letztendlich den kortikospinalen Antrieb zu den dystonischen Muskeln beeinflusst.

In dieser Studie werden sich die Forscher auf die physiologischen Wirkungen von BoNT konzentrieren, indem sie breitere TMS-Messungen der Erregbarkeit des motorischen Kortex verwenden. Die zentrale Hypothese ist, dass BoNT die Erregbarkeit des motorischen Kortex und den kortikospinalen Antrieb zu den Muskeln moduliert und dass diese physiologischen Wirkungen von BoNT eine klare Korrelation mit der klinischen Reaktion aufweisen. Um diese Hypothese zu testen, planen die Forscher, den kortikospinalen Antrieb zu dystonischen Muskeln mittels elektromyographischer (EMG) Spektralanalyse zu messen. Sie werden das klinische Ergebnis mit der Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) aufzeichnen, einer standardisierten validierten Bewertungsskala für PCD.

Das erste und zweite Ziel werden sich auf die physiologischen Aspekte der BoNT-Therapie bei PCD konzentrieren. Die Forscher planen, die kortikalen und kortikospinalen physiologischen Veränderungen zum Zeitpunkt der maximalen BoNT-Wirkung (BoNT ON) zu bestimmen, die typischerweise etwa 4-8 Wochen nach den Injektionen und zum Zeitpunkt des Abklingens im Zusammenhang mit der BoNT-Therapie zu sehen sind, die dem entsprechen Zeitpunkt des nächsten Injektionszyklus (BoNT OFF). Das dritte Ziel wird den Forschern helfen, die physiologischen Unterschiede zwischen klinischen Respondern und Non-Respondern zu verstehen. Gesunde Kontrollen werden für normative physiologische Daten aufgenommen. Die Hauptbedeutung dieser Studie ist die Förderung des physiologischen Wissens in Bezug auf die BoNT-Therapie bei Patienten mit PCD.

Ziel 1:

Bestimmung der Wirkung der BoNT-Therapie auf die Erregbarkeit des motorischen Kortex bei PCD.

TMS-Messungen (wie SICI, ICF, ...) werden unter Verwendung standardisierter Protokolle zum Zeitpunkt der höchsten BoNT-Effekte (BoNT ON) und zum Zeitpunkt der minimalen BoNT-Effekte (BoNT OFF) erhoben.

Hypothese 1:

Die TMS-Messungen werden zum Zeitpunkt der höchsten BoNT-Effekte auf gesunde Kontrollen normalisiert, und diese Effekte werden sich umkehren, sobald die BoNT-Effekte nachlassen.

Ziel 2:

Bestimmung der Auswirkungen der BoNT-Therapie auf den kortikospinalen Antrieb der PCD-Muskeln.

Eine EMG-Spektralanalyse für den autospektralen Peak von 4–7 Hertz (Hz) am Sternocleidomastoideus (SCM) und die 10–12 Hz-Kohärenz zwischen dem SCM und der Splenius capitis (SPL) wird zum Zeitpunkt des Peaks (BoNT ON) und durch BoNT-Effekte (BoNT OFF).

Hypothese 2:

Die Kohärenz zwischen SPL- und SCM-Muskeln geht zum Zeitpunkt der höchsten BoNT-Effekte verloren. Es wird ein Wiedererscheinen des autospektralen Peaks im SPL-Muskel geben, wie er bei gesunden Kontrollen zu sehen ist. Diese Änderungen der Spektralanalyse werden sich umkehren, wenn die BoNT-Effekte während des Tals nachlassen.

Ziel 3:

Bestimmung der Korrelation zwischen den physiologischen Messungen (TMS- und EMG-Messungen) während der Spitzenwerte von BoNT-Effekten und den klinischen Werten.

Hypothese 3:

Die Änderung der TMS-Messwerte und EMG-Spektralbefunde zum Zeitpunkt der höchsten BoNT-Effekte korrelieren mit der Änderung der klinischen Bewertung auf der Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS)-Skala.