Effetti della tossina botulinica sull'attività muscolare e cerebrale

La distonia cervicale primaria (PCD) è il tipo più comune di distonia focale. Oltre al dolore, la PCD è associata alla disabilità in molte attività della vita quotidiana; stigma sociale e imbarazzo; e diminuzione della qualità della vita. La terapia con tossina botulinica (BoNT) è il "gold standard" per il trattamento della PCD. Sebbene efficaci nel migliorare i sintomi della distonia, le iniezioni di BoNT sono state associate a miglioramenti subottimali e i benefici di BoNT possono durare meno del periodo di tempo previsto di 12 settimane. I soggetti PCD vengono sottoposti a chirurgia di stimolazione cerebrale profonda se c'è una risposta scarsa o incoerente al trattamento medico. Oltre alla necessità di iniezioni ripetitive, i soggetti possono soffrire di effetti collaterali come dolore al collo, debolezza muscolare, caduta della testa, difficoltà respiratorie e problemi di deglutizione. È improbabile che i risultati della terapia BoNT migliorino fino a quando ea meno che i ricercatori non comprendano i meccanismi di azione sottostanti.

L'obiettivo principale di questo studio è esaminare gli effetti fisiologici della terapia BoNT e far progredire la comprensione della fisiopatologia della distonia. Si ritiene comunemente che la terapia BoNT induca debolezza muscolare periferica attraverso l'inibizione del rilascio di acetilcolina a livello della giunzione neuromuscolare. Tuttavia, molti sostengono che questo non è probabilmente l'unico o il principale meccanismo d'azione, poiché molti soggetti hanno un miglioramento della distonia senza debolezza muscolare visibile e altri hanno una debolezza significativa e nessun miglioramento della loro distonia. In effetti, è stato proposto che BoNT induca effetti centrali possibilmente correlati alla modulazione del feedback afferente del fuso muscolare oa un trasporto retrogrado di tossina al sistema nervoso centrale. Una delle principali teorie alla base della fisiopatologia della distonia è la perdita dell'inibizione motoria (o l'aumento dell'eccitabilità) a livello del midollo spinale, del tronco encefalico e della corteccia motoria. Pertanto, la modulazione della patologia in questi percorsi centrali è fondamentale per il controllo della distonia. La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è una tecnica fisiologica non invasiva per la valutazione dell'eccitabilità della corteccia motoria. I paradigmi TMS a impulsi accoppiati, come l'inibizione intracorticale a breve intervallo (SICI) e la facilitazione intracorticale (ICF) sono paradigmi ben consolidati per la valutazione dell'eccitabilità della corteccia motoria.

Il SICI viene misurato erogando un impulso di condizionamento sottosoglia prima dell'impulso di prova soprasoglia a brevi intervalli di interstimolo (ISI) di 1-5 millisecondi (ms) che determinano una risposta del potenziale evocato motorio (MEP) inferiore all'impulso di prova. SICI è considerata un'inibizione mediata dal recettore dell'acido gamma-aminobutirrico A (GABA-A) che comporta l'attivazione degli interneuroni inibitori corticali. L'ICF viene misurato utilizzando un paradigma simile a SICI ma con un ISI più lungo di 8-30 ms con conseguente aumento della risposta MEP. Il glutammato è probabilmente coinvolto nella produzione di ICF attraverso la facilitazione corticale.

Nella distonia focale, inclusa la PCD, vi è insufficienza di SICI registrata dai muscoli della mano e, al contrario, vi è un aumento dell'ICF registrato dai muscoli della mano. Questi paradigmi non sono stati registrati dai muscoli del collo poiché sono tecnicamente impegnativi. Tuttavia è stato notato un risultato importante che nella PCD l'inibizione corticale motoria è diffusa e si estende oltre l'area dei muscoli sintomatici.

TMS è stato utilizzato per valutare gli effetti di BoNT su SICI in soggetti con distonia del braccio. La SICI nel muscolo distale della mano aumenta un mese dopo le iniezioni di BoNT e ritorna ai livelli di eccitabilità precedentemente anormali a tre mesi. Si può ipotizzare che la terapia BoNT per armare i muscoli moduli l'input afferente dai muscoli, il che probabilmente si traduce in una riorganizzazione della corteccia motoria. Non è chiaro se il cambiamento fisiologico indotto dalla terapia BoNT abbia avuto qualche correlazione con il miglioramento clinico. Inoltre, non è chiaro se il cambiamento nell'eccitabilità della corteccia motoria alla fine influisca sulla spinta corticospinale verso i muscoli distonici.

In questo studio, i ricercatori si concentreranno sugli effetti fisiologici di BoNT utilizzando misure TMS più ampie dell'eccitabilità della corteccia motoria. L'ipotesi centrale è che BoNT modula l'eccitabilità della corteccia motoria e la spinta corticospinale ai muscoli e che questi effetti fisiologici di BoNT avranno una chiara correlazione con la risposta clinica. Per verificare questa ipotesi, i ricercatori hanno in programma di misurare la spinta corticospinale ai muscoli distonici utilizzando l'analisi spettrale elettromiografica (EMG). Registreranno l'esito clinico con la Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) che è una scala di valutazione convalidata standardizzata per PCD.

Il primo e il secondo obiettivo si concentreranno sugli aspetti fisiologici della terapia BoNT nella PCD. Gli investigatori intendono determinare i cambiamenti fisiologici corticali e corticospinali al momento del picco degli effetti BoNT (BoNT ON) che si osservano tipicamente circa 4-8 settimane dopo le iniezioni e al momento dell'esaurimento correlato alla terapia BoNT che corrisponderà al ora del ciclo di iniezione successivo (BoNT OFF). Il terzo obiettivo aiuterà gli investigatori a comprendere le differenze fisiologiche tra responder clinici e non responder. I controlli sani saranno arruolati per i dati fisiologici normativi. Il significato principale di questo studio è l'avanzamento delle conoscenze fisiologiche relative alla terapia BoNT nei soggetti con PCD.

Obiettivo 1:

Determinare l'effetto della terapia BoNT sull'eccitabilità della corteccia motoria nella PCD.

Le misure di TMS (come SICI, ICF,...) saranno raccolte utilizzando protocolli standardizzati al momento degli effetti BoNT di picco (BoNT ON) e al momento degli effetti BoNT di depressione (BoNT OFF).

Ipotesi 1:

Le misure TMS saranno normalizzate a controlli sani al momento del picco degli effetti BoNT e questi effetti si invertiranno una volta che gli effetti BoNT svaniranno.

Obiettivo 2:

Per determinare gli effetti della terapia BoNT sulla spinta corticospinale ai muscoli PCD.

Verrà utilizzata l'analisi spettrale EMG per il picco auto-spettrale di 4-7 Hertz (Hz) allo sternocleidomastoideo (SCM) e la coerenza di 10-12 Hz tra SCM e splenius capitis (SPL) al momento del picco (BoNT ON) e tramite effetti BoNT (BoNT OFF).

Ipotesi 2:

La coerenza tra i muscoli SPL e SCM andrà persa al momento del picco degli effetti BoNT. Ci sarà una ricomparsa del picco auto-spettrale nel muscolo SPL come si vede nei controlli sani. Questi cambiamenti dell'analisi spettrale si invertiranno man mano che gli effetti BoNT si esauriranno durante la depressione.

Obiettivo 3:

Determinare la correlazione tra le misure fisiologiche (misure TMS ed EMG) durante gli effetti BoNT di picco e i punteggi clinici.

Ipotesi 3:

Il cambiamento nelle misure TMS e nei risultati spettrali EMG al momento del picco degli effetti BoNT sarà correlato al cambiamento nel punteggio clinico sulla scala Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS).