Effekter av botulinumtoksin på muskel- og hjerneaktivitet

Primær cervikal dystoni (PCD) er den vanligste typen fokal dystoni. I tillegg til smerte er PCD assosiert med funksjonshemming i mange daglige aktiviteter; sosial stigma og forlegenhet; og redusert livskvalitet. Botulinumtoksinbehandling (BoNT) er "gullstandarden" for behandling av PCD. Selv om de er effektive for å forbedre dystonisymptomer, har BoNT-injeksjoner vært assosiert med suboptimale forbedringer, og fordelene med BoNT kan vare kortere enn forventet tidsramme på 12 uker. PCD-personer henvises til dyp hjernestimuleringskirurgi hvis det er dårlig eller inkonsekvent respons på medisinsk behandling. I tillegg til behovet for gjentatte injeksjoner, kan forsøkspersoner lide av bivirkninger som nakkesmerter, muskelsvakhet, hodefall, pustevansker og svelgeproblemer. Utfall av BoNT-terapi vil sannsynligvis ikke forbedres før og med mindre etterforskerne forstår de underliggende virkningsmekanismene.

Hovedmålet med denne studien er å undersøke de fysiologiske effektene av BoNT-terapi og å fremme forståelsen av patofysiologien til dystoni. BoNT-terapi er vanligvis oppfattet å indusere perifer muskelsvakhet gjennom hemming av acetylkolinfrigjøring ved det nevromuskulære krysset. Imidlertid hevder mange at dette sannsynligvis ikke er den eneste eller primære virkningsmekanismen, ettersom mange forsøkspersoner har bedring i dystoni uten merkbar muskelsvakhet og andre har betydelig svakhet og ingen forbedring i dystonien. Faktisk har BoNT blitt foreslått å indusere sentrale effekter muligens relatert til modulering av muskelspindelens afferente tilbakemelding eller en retrograd transport av toksin til sentralnervesystemet. En ledende teori som underbygger patofysiologien til dystoni er tap av motorisk hemming (eller økt eksitabilitet) på nivået av ryggmargen, hjernestammen og den motoriske cortex. Modulering av patologi i disse sentrale banene er derfor avgjørende for kontroll av dystoni. Transkraniell magnetisk stimulering (TMS) er en ikke-invasiv fysiologisk teknikk for vurdering av motorisk cortex-eksitabilitet. TMS-paradigmer med paret puls, slik som kort-intervall intrakortikal hemming (SICI) og intracortical facilitation (ICF) er veletablerte paradigmer for evaluering av motorisk cortex-eksitabilitet.

SICI måles ved å levere en underterskelkondisjoneringspuls før overterskeltestpulsen ved korte interstimulusintervaller (ISI) på 1-5 millisekunder (ms), noe som resulterer i en lavere motorfremkalt potensial (MEP)-respons på testpulsen. SICI blir sett på som en gamma-aminosmørsyre A (GABA-A) reseptor-mediert hemming som involverer aktivering av de kortikale hemmende interneuronene. ICF måles ved å bruke et paradigme som ligner på SICI, men med en lengre ISI på 8-30 ms, noe som resulterer i økning i MEP-respons. Glutamat er sannsynligvis involvert i å produsere ICF gjennom kortikal tilrettelegging.

Ved fokal dystoni, inkludert PCD, er det svikt i SICI registrert fra håndmuskler, og omvendt er det forbedret ICF registrert fra håndmuskler. Disse paradigmene ble ikke registrert fra nakkemuskler da de er teknisk utfordrende. Ikke desto mindre ble et viktig funn bemerket at ved PCD er den motoriske kortikale inhiberingen utbredt og strekker seg utover området med symptomatiske muskler.

TMS ble brukt til å vurdere effekten av BoNT på SICI hos personer med armdystoni. SICI i distal håndmuskel øker en måned etter BoNT-injeksjoner og går tilbake til tidligere unormale nivåer av eksitabilitet etter tre måneder. Det kan spekuleres i at BoNT-terapien til armmuskler modulerer den afferente input fra muskler, noe som sannsynligvis resulterer i reorganisering av den motoriske cortex. Det er ikke klart om den fysiologiske endringen indusert av BoNT-terapi hadde noen sammenheng med den kliniske forbedringen. I tillegg er det ikke klart om endringen i motorisk cortex-eksitabilitet til slutt påvirker kortikospinaldriften til de dystoniske musklene.

I denne studien vil etterforskerne fokusere på de fysiologiske effektene av BoNT ved å bruke bredere TMS-mål for motorisk cortex-eksitabilitet. Den sentrale hypotesen er at BoNT modulerer den motoriske cortex-eksitabiliteten og den kortikospinale driften til musklene og at disse fysiologiske effektene av BoNT vil ha en klar korrelasjon med den kliniske responsen. For å teste denne hypotesen, planlegger etterforskerne å måle kortikospinaldriften til dystoniske muskler ved hjelp av elektromyografisk (EMG) spektralanalyse. De vil registrere det kliniske resultatet med Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS) som er en standardisert validert vurderingsskala for PCD.

Det første og andre målet vil fokusere på de fysiologiske aspektene ved BoNT-terapi ved PCD. Etterforskerne planlegger å bestemme de kortikale og kortikospinale fysiologiske endringene på tidspunktet for maksimale BoNT-effekter (BoNT ON) som vanligvis sees rundt 4-8 uker etter injeksjonene og på tidspunktet for utslitning relatert til BoNT-behandlingen, som vil tilsvare tidspunkt for neste injeksjonssyklus (BoNT OFF). Det tredje målet vil hjelpe etterforskerne å forstå de fysiologiske forskjellene mellom klinisk respondere og ikke-respondere. Friske kontroller vil bli registrert for normative fysiologiske data. Hovedbetydningen av denne studien er fremme av fysiologisk kunnskap relatert til BoNT-terapi hos personer med PCD.

Mål 1:

For å bestemme effekten av BoNT-terapi på den motoriske cortex-eksitabiliteten ved PCD.

TMS-mål (som SICI, ICF,...) vil bli samlet inn ved bruk av standardiserte protokoller på tidspunktet for topp BoNT-effekter (BoNT ON) og på tidspunktet for bunneffekter av BoNT (BoNT OFF).

Hypotese 1:

TMS-tiltakene vil bli normalisert til sunne kontroller på tidspunktet for topp BoNT-effekter, og disse effektene vil reversere når BoNT-effektene avtar.

Mål 2:

For å bestemme effekten av BoNT-terapi på kortikospinaldriften til PCD-musklene.

EMG-spektralanalyse for den autospektrale toppen på 4-7 Hertz (Hz) ved sternocleidomastoid (SCM) og 10-12 Hz-koherensen mellom SCM og splenius capitis (SPL) vil bli brukt på tidspunktet for toppen (BoNT) ON) og gjennom BoNT-effekter (BoNT OFF).

Hypotese 2:

Koherensen mellom SPL- og SCM-muskler vil gå tapt på tidspunktet for topp BoNT-effekter. Det vil være en gjenopptreden av den autospektrale toppen i SPL-muskelen som sett hos friske kontroller. Disse spektralanalyseendringene vil reversere ettersom BoNT-effektene avtar under bunnen.

Mål 3:

For å bestemme korrelasjonen mellom de fysiologiske målene (TMS- og EMG-målene) under topp BoNT-effekter og de kliniske skårene.

Hypotese 3:

Endringen i TMS-mål og EMG-spektrale funn på tidspunktet for topp BoNT-effekter vil korrelere med endringen i klinisk poengsum på Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS)-skalaen.