一项评估 E2609 及其代谢物在轻度和中度肝损伤受试者中与健康受试者相比的药代动力学的研究

纳入标准

1. 不吸烟，男性或女性，知情同意时年龄≥18 岁且≤70 岁，体重指数 (BMI) 不超过 40 kg/m2（含）。
2. 对于第 1 组和第 2 组：分别符合 Child-Pugh A 级或 B 级的稳定的轻度或中度肝功能损害，通过病史、体格检查和医疗记录中记录的以下 1 种或多种诊断程序记录：肝活检、计算机断层扫描 (CT) 扫描、磁共振成像 (MRI)、超声、放射性核素肝/脾扫描或腹部腹腔镜检查。 参与者的肝脏影像检查超过 1 年或之前的结果不可用，应进行肝脏超声扫描，以确保肝脏结构与肝损伤的诊断一致，并且没有排除性特征。
3. 对于队列 1C 和 2C：健康参与者与轻度或中度肝损伤参与者在年龄（±10 岁）、体重（±20%）和性别方面相匹配；并且根据病史、体格检查、心电图 (ECG) 和临床实验室测定与正常值没有临床显着偏差来确定。

排除标准

对于所有参与者（队列 1、2、1C 和 2C）

1. 在筛选或基线时处于母乳喂养或怀孕的女性参与者（由阳性 β-人绒毛膜促性腺激素 [ß-hCG] 测试记录。 如果在研究药物给药前超过 72 小时获得阴性筛查妊娠试验，则需要进行单独的基线评估。

2. 具有生育潜力的女性：

   • 在进入研究前 30 天内进行过无保护措施的性交，并且不同意使用高效避孕方法（例如，完全禁欲、宫内节育器、双重屏障方法 [例如带杀精剂的避孕套加隔膜）、避孕药具在整个研究期间或停用研究药物后的 28 天内，植入物、口服避孕药或伴侣已切除输精管并确认无精子症）。
   • 目前正在戒酒并且不同意使用双重屏障方法（如前所述）或在研究期间或研究药物停药后 28 天内避免性活动。
   • 正在使用激素避孕药，但没有服用稳定剂量的相同激素避孕药，除非在给药前至少 4 周内含有雌二醇，并且在研究期间或研究药物停药后 28 天内不同意使用相同的避孕药。
   • 在服药前 4 周内使用含雌二醇的激素避孕药（注意：所有女性都将被视为具有生育能力，除非她们处于绝经后[至少连续 12 个月闭经，在适当的年龄组，并且没有其他已知或怀疑的其他原因原因]或已通过手术绝育[例如，双侧输卵管结扎术、全子宫切除术或双侧卵巢切除术；均在给药前至少 1 个月进行手术]）。
3. 未成功进行输精管切除术的男性（未确认的无精子症）或他们和他们的女性伴侣不符合排除标准 2 中规定的标准（例如，不愿克制性活动、不具备生育潜力或在整个研究过程中采取高效避孕措施期间或停用研究药物后 28 天）。
4. 不能耐受口服药物。
5. 无法进行静脉穿刺和/或无法耐受静脉通路。 对于肝功能受损的参与者（第 1 组和第 2 组）
6. 给药前 4 周内出现任何严重的急性医学疾病（如新病症或恶化或已有病症）。
7. 无法通过稳定剂量的药物充分和稳定地控制的医疗状况，或者根据研究者的临床意见，可能会在给药前 4 周内干扰研究程序或参与者安全；例如，精神疾病和胃肠道、肾脏、呼吸系统、内分泌系统、血液系统、神经系统或心血管系统疾病，或先天性代谢异常的参与者。 排除在成年期间有癫痫病史的参与者。 有吉尔伯特综合征病史的参与者被排除在外。
8. 在过去 3 个月内有食管和胃静脉曲张出血史，除非参与者已经完成了一个内窥镜治疗过程，并提供了成功消融食管静脉曲张的适当文件（例如，内窥镜检查报告）；如果在过去 3 个月内没有出血或已经通过消融治疗得到充分治疗，则可以包括患有食管静脉曲张的参与者。
9. 给药前3个月内发生自发性细菌性腹膜炎。
10. 给药前 6 个月内接受过血浆置换治疗。
11. 主要是胆汁淤积性肝病（例如，原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎）。
12. 当前或最近（筛选前 3 个月内）除继发于肝功能损害之外的重大胃肠道疾病史。
13. 自身免疫性肝病。
14. 根据研究者的判断，通过临床或组织学确定活动性酒精性肝炎。
15. 肝细胞瘤或肝转移性疾病史。
16. 存在严重的腹水或水肿。
17. 存在肝肺综合征或胸水，或肝肾综合征。
18. 已知明显的出血素质可以排除多次静脉穿刺（国际标准化比值 [INR] >2.5）。
19. 给药前 4 周内进行过任何大手术。
20. 筛选或基线时可能影响 E2609 药代动力学 (PK) 的任何腹部手术史（例如，肝切除术、肾切除术、消化器官切除术、经颈静脉肝内门体分流术 [TIPS]）（不必排除胆囊切除术史）。
21. 给药前 4 周内捐献血液或血浆。
22. 给药前 4 周内接受过血液或血液制品。
23. 已知在筛选时为人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性。
24. 如使用 Cockroft 和 Gault 方程计算的，在筛选或基线时肌酐清除率 <60 mL/min。
25. 筛选时已知的有临床意义的药物过敏史。
26. 已知的食物过敏史或目前在筛选时出现明显的季节性或常年性过敏。
27. 筛选前 4 周内有药物或酒精依赖或滥用史，或者在筛选或基线时尿液药物测试或呼吸（或尿液）酒精测试呈阳性的人，除非针对潜在病症的处方药是尿液阳性的原因屏幕。
28. QT/QTc 间期延长（QTc Fridericia [QTcF] >480 ms）在筛选或基线时的 ECG 上显示。 尖端扭转型室性心动过速的危险因素史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）。
29. 在知情同意之前，目前正在参加另一项临床研究或在 28 天或研究药物半衰期的 5 倍（以较长者为准）内使用任何研究药物或设备。
30. 摄入可能影响各种药物代谢酶和转运蛋白的营养补充剂、果汁和草药制剂或其他食物或饮料（例如，酒精、葡萄柚、葡萄柚汁、含葡萄柚的饮料、苹果或橙汁、芥菜中的蔬菜家庭[例如，羽衣甘蓝、西兰花、西洋菜、羽衣甘蓝、大头菜、球芽甘蓝、芥末]和炭烤肉）在给药前 1 周内。
31. 给药前 4 周内服用含有圣约翰草的草药制剂。

32. 基线前 2 周内参加过剧烈运动。

    对于健康的参与者（队列 1C 和 2C）

33. 需要在给药后 8 周内进行治疗的具有临床意义的疾病或需要在给药后 4 周内进行治疗的具有临床意义的感染。
34. 给药前4周内出现可能影响研究结果的疾病证据；例如，精神疾病和胃肠道、肝脏、肾脏、呼吸系统、内分泌系统、血液系统、神经系统或心血管系统疾病）或先天性代谢异常的参与者。 有成年癫痫病史的参与者被排除在外。
35. 筛选时可能影响药物吸收的任何胃肠道手术史（例如，肝切除术、肾切开术、消化器官切除术，但不包括胆囊切除术）。
36. 筛选时病史发现的任何临床异常症状或器官损伤，以及筛选时需要医学治疗的体格检查、生命体征评估、心电图发现或实验室检查结果。
37. 在筛选或基线时 ECG 上显示延长的 QT/QTc 间期（QTcF >450 ms）。 尖端扭转型室性心动过速危险因素史（例如，心力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史），或使用延长 QT/QTc 间期的伴随药物。
38. 筛选时已知的有临床意义的药物过敏史。
39. 已知的食物过敏史或目前在筛选时出现明显的季节性或常年性过敏。
40. 已知在筛查时呈 HIV 阳性。
41. 活动性病毒性肝炎（乙型或丙型），如筛选时血清学阳性所证明。
42. 筛选前 1 年内有药物或酒精依赖或滥用史，或在筛选或基线时尿液药物测试或呼气（或尿液）酒精测试呈阳性的人。
43. 摄入可能影响各种药物代谢酶和转运蛋白的营养补充剂、果汁和草药制剂或其他食物或饮料（例如，酒精、葡萄柚、葡萄柚汁、含葡萄柚的饮料、苹果或橙汁、芥菜中的蔬菜家庭[例如，羽衣甘蓝、西兰花、西洋菜、羽衣甘蓝、大头菜、球芽甘蓝、芥末]和炭烤肉）在给药前 1 周内。
44. 给药前 4 周内服用含有圣约翰草的草药制剂。
45. 在给药前 4 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用处方药，但纳入/排除标准允许的除外（例如，避孕药）。
46. 在服药前 2 周或 5 个半衰期（以较长者为准）内服用非处方 (OTC) 药物。
47. 在知情同意之前，目前正在参加另一项临床研究或在 28 天或研究药物半衰期的 5 倍（以较长者为准）内使用任何研究药物或设备。
48. 给药后 4 周内收到血液或血液制品，或 4 周内献血。
49. 基线前 2 周内参加过剧烈运动。