Een studie om de farmacokinetiek van E2609 en zijn metabolieten te evalueren bij proefpersonen met milde en matige leverfunctiestoornis in vergelijking met gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria

1. Niet-rokend, man of vrouw, ≥18 jaar en ≤70 jaar oud op het moment van geïnformeerde toestemming, en met een body mass index (BMI) tot en met 40 kg/m2.
2. Voor Cohort 1 en 2: stabiele milde of matige leverfunctiestoornis conform respectievelijk Child-Pugh klasse A of B, gedocumenteerd door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en 1 of meer van de volgende diagnostische procedures gedocumenteerd in de medische aantekeningen: leverbiopsie, berekend tomografie (CT) scan, magnetische resonantie beeldvorming (MRI), echografie, radionuclide lever/milt scan of abdominale laparoscopie. Deelnemers van wie de leverbeeldvorming meer dan 1 jaar geleden is uitgevoerd of eerdere resultaten niet beschikbaar waren, moeten een echografie van de lever ondergaan om ervoor te zorgen dat de leverstructuur consistent is met de diagnose van leverfunctiestoornis en dat er geen uitsluitingskenmerken zijn.
3. Voor cohorten 1C en 2C: gezonde deelnemers gekoppeld aan deelnemers met lichte of matige leverfunctiestoornis wat betreft leeftijd (± 10 jaar), lichaamsgewicht (± 20%) en geslacht; en zoals bepaald door geen klinisch significante afwijking van normaal in medische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogram (ECG) en klinische laboratoriumbepalingen.

Uitsluitingscriteria

Voor alle deelnemers (cohorten 1, 2, 1C en 2C)

1. Vrouwelijke deelnemers die borstvoeding geven of zwanger zijn bij screening of baseline (zoals gedocumenteerd door een positieve bèta-humaan choriongonadotrofine [ß-hCG]-test. Een afzonderlijke nulmeting is vereist als een negatieve zwangerschapstest meer dan 72 uur vóór de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel is verkregen.

2. Vrouwtjes in de vruchtbare leeftijd die:

   • Onbeschermde geslachtsgemeenschap hebben gehad binnen 30 dagen vóór deelname aan het onderzoek en die niet akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode (bijv. implantaat, een oraal anticonceptivum of een gesteriliseerde partner met bevestigde azoöspermie) gedurende de gehele studieperiode of gedurende 28 dagen na stopzetting van de studiemedicatie.
   • Zijn momenteel onthouding en stemmen er niet mee in om een ​​dubbele-barrièremethode te gebruiken (zoals eerder beschreven) of zich te onthouden van seksuele activiteit tijdens de studieperiode of gedurende 28 dagen na stopzetting van de studiemedicatie.
   • Hormonale anticonceptiva gebruiken, maar geen stabiele dosis van hetzelfde hormonale anticonceptiemiddel gebruiken, behalve degenen die oestradiol bevatten gedurende ten minste 4 weken vóór toediening en die niet akkoord gaan met het gebruik van hetzelfde anticonceptiemiddel tijdens de studie of gedurende 28 dagen na stopzetting van de studiemedicatie.
   • oestradiol-bevattende hormonale anticonceptiva gebruiken binnen 4 weken vóór toediening (OPMERKING: alle vrouwen worden geacht zwanger te kunnen worden, tenzij ze postmenopauzaal zijn [ten minste 12 opeenvolgende maanden amenorroe, in de juiste leeftijdsgroep, en zonder andere bekende of vermoede oorzaak] of chirurgisch zijn gesteriliseerd [bijv. bilaterale afbinding van de eileiders, totale hysterectomie of bilaterale ovariëctomie; alle met een operatie minstens 1 maand voor toediening]).
3. Mannen die geen succesvolle vasectomie hebben ondergaan (onbevestigde azoöspermie) of zij en hun vrouwelijke partners voldoen niet aan de criteria gespecificeerd in uitsluitingscriterium 2 (bijv. niet bereid om af te zien van seksuele activiteit, niet in de vruchtbare leeftijd of het toepassen van zeer effectieve anticonceptie tijdens het onderzoek periode of gedurende 28 dagen na stopzetting van het studiegeneesmiddel).
4. Onvermogen om orale medicatie te verdragen.
5. Onvermogen om venapunctie te ondergaan en/of veneuze toegang te tolereren. Voor deelnemers met een leverfunctiestoornis (cohorten 1 en 2)
6. Elke significante acute medische ziekte (zoals nieuwe aandoeningen of exacerbaties of reeds bestaande aandoeningen) binnen 4 weken vóór toediening.
7. Medische aandoeningen die niet adequaat en stabiel onder controle kunnen worden gehouden met stabiele doses medicijnen of die, naar de klinische mening van de onderzoeker, de onderzoeksprocedures of de veiligheid van de deelnemers binnen 4 weken vóór toediening kunnen verstoren; bijv. psychiatrische aandoeningen en aandoeningen van het maagdarmkanaal, de nieren, het ademhalingssysteem, het endocriene systeem, het hematologische systeem, het neurologische systeem of het cardiovasculaire systeem, of deelnemers met een aangeboren afwijking in het metabolisme. Deelnemers met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen tijdens de volwassenheid zijn uitgesloten. Deelnemers met een voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert zijn uitgesloten.
8. Geschiedenis van slokdarm- en maagvaricesbloedingen in de afgelopen 3 maanden, tenzij de deelnemer een kuur met endoscopische therapie heeft voltooid met de juiste documentatie (bijv. Endoscopierapport) van succesvolle ablatie van slokdarmvarices; deelnemers met slokdarmvarices kunnen worden opgenomen als ze de afgelopen 3 maanden geen bloeding hebben gehad of adequaat zijn behandeld met ablatietherapie.
9. Spontane bacteriële peritonitis binnen 3 maanden vóór toediening.
10. Behandeling met plasmaferese binnen 6 maanden voor toediening.
11. Voornamelijk cholestatische leveraandoeningen (bijv. Primaire galcirrose of primaire scleroserende cholangitis).
12. Huidige of recente (binnen 3 maanden vóór de screening) voorgeschiedenis van significante gastro-intestinale aandoeningen anders dan secundair aan leverinsufficiëntie.
13. Auto-immuun leverziekte.
14. Actieve alcoholische hepatitis klinisch of histologisch bepaald naar goeddunken van de onderzoeker.
15. Geschiedenis van hepatoma of gemetastaseerde leverziekte.
16. Aanwezigheid van ernstige ascites of oedeem.
17. Aanwezigheid van hepatopulmonaal syndroom of hydrothorax, of hepatorenaal syndroom.
18. Bekende significante bloedingsdiathese die meerdere venapuncties zou kunnen uitsluiten (International Normalised Ratio [INR] >2,5).
19. Elke grote operatie binnen 4 weken voor toediening.
20. Elke voorgeschiedenis van abdominale chirurgie die de farmacokinetiek (PK) van E2609 kan beïnvloeden (bijv. hepatectomie, nefrectomie, resectie van het spijsverteringsorgaan, transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt [TIPS]) bij screening of baseline (voorgeschiedenis van cholecystectomie hoeft niet uit te sluiten).
21. Donatie van bloed of plasma binnen 4 weken voor toediening.
22. Ontvangst van bloed of bloedproducten binnen 4 weken voor toediening.
23. Bekend als humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-positief bij screening.
24. Creatinineklaring <60 ml/min bij screening of baseline, zoals berekend met de vergelijking van Cockroft en Gault.
25. Bekende voorgeschiedenis van klinisch significante geneesmiddelenallergie bij screening.
26. Bekende voorgeschiedenis van voedselallergieën of momenteel een significante seizoensgebonden of niet-seizoensgebonden allergie bij screening.
27. Geschiedenis van drugs- of alcoholverslaving of -misbruik binnen 4 weken vóór de screening, of degenen met een positieve urinedrugtest of adem (of urine) alcoholtest bij de screening of baseline, tenzij een voorgeschreven medicatie voor de onderliggende aandoening de oorzaak is van de positieve urine scherm.
28. Een verlengd QT/QTc-interval (QTc Fridericia [QTcF] >480 ms) aangetoond op het ECG bij screening of baseline. Een voorgeschiedenis van risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. Hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom).
29. Momenteel ingeschreven in een ander klinisch onderzoek of een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat gebruikt binnen 28 dagen of 5x de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is, voorafgaand aan geïnformeerde toestemming.
30. Inname van voedingssupplementen, sap en kruidenpreparaten of andere voedingsmiddelen of dranken die de verschillende metaboliserende enzymen en transporters kunnen beïnvloeden (bijv. Alcohol, grapefruit, grapefruitsap, grapefruitbevattende dranken, appel- of sinaasappelsap, groenten uit de mosterdgroene familie [bijv. boerenkool, broccoli, waterkers, boerenkool, koolrabi, spruitjes, mosterd] en charbroiled vlees) binnen 1 week voor de dosering.
31. Inname van kruidenpreparaten met sint-janskruid binnen 4 weken voor toediening.

32. Betrokkenheid bij zware inspanning binnen 2 weken voor baseline.

    Voor gezonde deelnemers (cohorten 1C en 2C)

33. Klinisch significante ziekte die medische behandeling vereist binnen 8 weken of een klinisch significante infectie die medische behandeling vereist binnen 4 weken na toediening.
34. Bewijs van ziekte die de uitkomst van het onderzoek kan beïnvloeden binnen 4 weken vóór toediening; bijv. psychiatrische stoornissen en aandoeningen van het maagdarmkanaal, lever, nieren, ademhalingssysteem, endocrien systeem, hematologisch systeem, neurologisch systeem of cardiovasculair systeem), of deelnemers met een aangeboren afwijking in het metabolisme. Deelnemers met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen op volwassen leeftijd zijn uitgesloten.
35. Elke geschiedenis van gastro-intestinale chirurgie die de absorptie van het geneesmiddel kan beïnvloeden (bijv. Hepatectomie, nefrotomie, resectie van het spijsverteringsorgaan, maar geen cholecystectomie) bij de screening.
36. Elk klinisch abnormaal symptoom of orgaanstoornis gevonden door medische geschiedenis bij Screening, en lichamelijk onderzoek, beoordelingen van vitale functies, ECG-bevinding of laboratoriumtestresultaten die medische behandeling vereisen bij Screening.
37. Een verlengd QT/QTc-interval (QTcF >450 ms) aangetoond op ECG bij screening of baseline. Een voorgeschiedenis van risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom), of het gebruik van gelijktijdige medicatie die het QT/QTc-interval verlengde.
38. Bekende voorgeschiedenis van klinisch significante geneesmiddelenallergie bij screening.
39. Bekende voorgeschiedenis van voedselallergieën of momenteel een significante seizoensgebonden of niet-seizoensgebonden allergie bij screening.
40. Bekend als hiv-positief bij screening.
41. Actieve virale hepatitis (B of C) zoals aangetoond door positieve serologie bij screening.
42. Geschiedenis van drugs- of alcoholverslaving of -misbruik in de 1 jaar voorafgaand aan de screening, of degenen met een positieve urine-drugstest of adem- (of urine-) alcoholtest bij screening of baseline.
43. Inname van voedingssupplementen, sap en kruidenpreparaten of andere voedingsmiddelen of dranken die de verschillende metaboliserende enzymen en transporters kunnen beïnvloeden (bijv. Alcohol, grapefruit, grapefruitsap, grapefruitbevattende dranken, appel- of sinaasappelsap, groenten uit de mosterdgroene familie [bijv. boerenkool, broccoli, waterkers, boerenkool, koolrabi, spruitjes, mosterd] en charbroiled vlees) binnen 1 week voor de dosering.
44. Inname van kruidenpreparaten die sint-janskruid bevatten binnen 4 weken voor toediening.
45. Gebruik van geneesmiddelen op recept, behalve die welke zijn toegestaan ​​volgens de opname-/uitsluitingscriteria (bijv. anticonceptie) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, vóór toediening.
46. Inname van vrij verkrijgbare medicijnen (OTC) binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, vóór toediening.
47. Momenteel ingeschreven in een ander klinisch onderzoek of een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat gebruikt binnen 28 dagen of 5x de halfwaardetijd van het onderzoeksgeneesmiddel, afhankelijk van welke van de twee het langst is, voorafgaand aan geïnformeerde toestemming.
48. Ontvangst bloed of bloedproducten binnen 4 weken, of bloeddonatie binnen 4 weken na toediening.
49. Betrokkenheid bij zware inspanning binnen 2 weken voor baseline.