Une étude pour évaluer la pharmacocinétique du E2609 et de ses métabolites chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée par rapport à des sujets sains

Critère d'intégration

1. Non-fumeur, homme ou femme, ≥18 ans et ≤70 ans au moment du consentement éclairé, et avec un indice de masse corporelle (IMC) allant jusqu'à 40 kg/m2 inclus.
2. Pour les cohortes 1 et 2 : insuffisance hépatique stable légère ou modérée conforme à la classe A ou B de Child-Pugh, respectivement, documentée par des antécédents médicaux, un examen physique et 1 ou plusieurs des procédures de diagnostic suivantes documentées dans les notes médicales : biopsie hépatique, calculée tomodensitométrie (TDM), imagerie par résonance magnétique (IRM), échographie, scintigraphie du foie/de la rate radionucléide ou laparoscopie abdominale. Les participants dont l'imagerie hépatique a été réalisée il y a plus d'un an ou dont les résultats antérieurs n'étaient pas disponibles doivent subir une échographie du foie pour s'assurer que la structure du foie est compatible avec le diagnostic d'insuffisance hépatique et qu'il n'y a pas de caractéristiques d'exclusion.
3. Pour les cohortes 1C et 2C : participants en bonne santé appariés à des participants présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée en ce qui concerne l'âge (± 10 ans), le poids corporel (± 20 %) et le sexe ; et comme déterminé par aucun écart cliniquement significatif par rapport à la normale dans les antécédents médicaux, l'examen physique, l'électrocardiogramme (ECG) et les déterminations de laboratoire clinique.

Critère d'exclusion

Pour tous les participants (cohortes 1, 2, 1C et 2C)

1. Participantes qui allaitent ou qui sont enceintes au moment du dépistage ou de la ligne de base (comme documenté par un test positif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine [ß-hCG]. Une évaluation de base distincte est requise si un test de grossesse de dépistage négatif a été obtenu plus de 72 heures avant la dose du médicament à l'étude.

2. Femmes en âge de procréer qui :

   • Avoir eu des rapports sexuels non protégés dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude et qui n'acceptent pas d'utiliser une méthode de contraception très efficace (par exemple, l'abstinence totale, un dispositif intra-utérin, une méthode à double barrière [telle que préservatif plus diaphragme avec spermicide], un contraceptif implant, un contraceptif oral, ou avoir un partenaire vasectomisé avec une azoospermie confirmée) pendant toute la période d'étude ou pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
   • Sont actuellement abstinents et n'acceptent pas d'utiliser une méthode à double barrière (comme décrit précédemment) ou s'abstiennent de toute activité sexuelle pendant la période d'étude ou pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
   • Utilisez des contraceptifs hormonaux mais ne prenez pas une dose stable du même produit contraceptif hormonal, à l'exception de ceux contenant de l'estradiol pendant au moins 4 semaines avant l'administration et qui n'acceptent pas d'utiliser le même contraceptif pendant l'étude ou pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude.
   • Utilisez des contraceptifs hormonaux contenant de l'estradiol dans les 4 semaines précédant l'administration (REMARQUE : toutes les femmes seront considérées comme étant en âge de procréer à moins qu'elles ne soient ménopausées [aménorrhéiques depuis au moins 12 mois consécutifs, dans le groupe d'âge approprié et sans autre effet connu ou suspecté). cause] ou ont été stérilisés chirurgicalement [p. ex., ligature bilatérale des trompes, hystérectomie totale ou ovariectomie bilatérale ; tous avec une intervention chirurgicale au moins 1 mois avant l'administration]).
3. Les hommes qui n'ont pas subi de vasectomie réussie (azoospermie non confirmée) ou eux-mêmes et leurs partenaires féminines ne répondent pas aux critères spécifiés dans le critère d'exclusion 2 (par exemple, ne veulent pas s'abstenir d'activité sexuelle, ne sont pas en âge de procréer ou pratiquent une contraception très efficace tout au long de l'étude période ou pendant 28 jours après l'arrêt du médicament à l'étude).
4. Incapacité à tolérer les médicaments oraux.
5. Incapacité à subir une ponction veineuse et/ou à tolérer un accès veineux. Pour les participants atteints d'insuffisance hépatique (cohortes 1 et 2)
6. Toute maladie médicale aiguë importante (telle qu'une nouvelle affection ou une exacerbation ou une affection préexistante) dans les 4 semaines précédant l'administration.
7. Conditions médicales qui ne sont pas contrôlées de manière adéquate et stable avec des doses stables de médicaments ou qui, de l'avis clinique de l'investigateur, peuvent interférer avec les procédures de l'étude ou la sécurité des participants dans les 4 semaines précédant l'administration ; par exemple, des troubles psychiatriques et des troubles du tractus gastro-intestinal, des reins, du système respiratoire, du système endocrinien, du système hématologique, du système neurologique ou du système cardiovasculaire, ou des participants qui ont une anomalie congénitale du métabolisme. Les participants ayant des antécédents de crises à l'âge adulte sont exclus. Les participants ayant des antécédents de syndrome de Gilbert sont exclus.
8. Antécédents de saignement variqueux oesophagien et gastrique au cours des 3 derniers mois, sauf si le participant a suivi un traitement endoscopique avec la documentation appropriée (par exemple, rapport d'endoscopie) de l'ablation réussie des varices oesophagiennes ; les participants présentant des varices œsophagiennes peuvent être inclus s'ils n'ont pas saigné au cours des 3 derniers mois ou s'ils ont été traités de manière adéquate par une thérapie d'ablation.
9. Péritonite bactérienne spontanée dans les 3 mois précédant l'administration.
10. Traitement par plasmaphérèse dans les 6 mois précédant l'administration.
11. Maladies hépatiques principalement cholestatiques (p. ex., cirrhose biliaire primitive ou cholangite sclérosante primitive).
12. Antécédents actuels ou récents (dans les 3 mois précédant le dépistage) de maladie gastro-intestinale importante autre que celle secondaire à une insuffisance hépatique.
13. Maladie hépatique auto-immune.
14. Hépatite alcoolique active déterminée cliniquement ou par histologie à la discrétion de l'investigateur.
15. Antécédents d'hépatome ou de maladie métastatique du foie.
16. Présence d'ascite sévère ou d'œdème.
17. Présence de syndrome hépatopulmonaire ou hydrothorax, ou syndrome hépatorénal.
18. Diathèse hémorragique importante connue pouvant empêcher des ponctions veineuses multiples (Rapport international normalisé [INR] > 2,5).
19. Toute intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l'administration.
20. Tout antécédent de chirurgie abdominale susceptible d'affecter la pharmacocinétique (PK) du E2609 (par exemple, hépatectomie, néphrectomie, résection d'organe digestif, shunt portosystémique intrahépatique transjugulaire [TIPS]) au dépistage ou à l'inclusion (les antécédents de cholécystectomie ne doivent pas être exclus).
21. Don de sang ou de plasma dans les 4 semaines précédant l'administration.
22. Réception de sang ou de produits sanguins dans les 4 semaines précédant l'administration.
23. Connu pour être positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.
24. Clairance de la créatinine < 60 mL/min au dépistage ou au départ, calculée à l'aide de l'équation de Cockroft et Gault.
25. Antécédents connus d'allergie médicamenteuse cliniquement significative lors du dépistage.
26. Antécédents connus d'allergies alimentaires ou présentement une allergie saisonnière ou pérenne importante lors du dépistage.
27. Antécédents de dépendance ou d'abus de drogue ou d'alcool dans les 4 semaines précédant le dépistage, ou ceux qui ont un test de dépistage de drogue dans l'urine ou un test d'alcoolémie (ou d'urine) positif lors du dépistage ou de la ligne de base, à moins qu'un médicament prescrit pour la condition sous-jacente ne soit la cause de l'urine positive écran.
28. Un intervalle QT / QTc prolongé (QTc Fridericia [QTcF]> 480 ms) démontré sur l'ECG lors du dépistage ou de la ligne de base. Antécédents de facteurs de risque de torsade de pointes (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).
29. Actuellement inscrit dans une autre étude clinique ou utilisé un médicament ou un dispositif expérimental dans les 28 jours ou 5 fois la demi-vie du médicament expérimental, selon la plus longue des deux, précédant le consentement éclairé.
30. La consommation de suppléments nutritionnels, de jus et de préparations à base de plantes ou d'autres aliments ou boissons susceptibles d'affecter les diverses enzymes et transporteurs métabolisant les médicaments (par exemple, alcool, pamplemousse, jus de pamplemousse, boissons contenant du pamplemousse, jus de pomme ou d'orange, légumes de la moutarde [p. ex., chou frisé, brocoli, cresson, chou vert, chou-rave, choux de Bruxelles, moutarde] et viandes grillées) dans la semaine précédant l'administration.
31. Prise de préparations à base de plantes contenant du millepertuis dans les 4 semaines précédant l'administration.

32. Engagement dans un exercice intense dans les 2 semaines avant la ligne de base.

    Pour les participants en bonne santé (cohortes 1C et 2C)

33. Maladie cliniquement significative nécessitant un traitement médical dans les 8 semaines ou infection cliniquement significative nécessitant un traitement médical dans les 4 semaines suivant l'administration.
34. Preuve de maladie pouvant influencer le résultat de l'étude dans les 4 semaines précédant l'administration ; par exemple, troubles psychiatriques et troubles du tractus gastro-intestinal, du foie, des reins, du système respiratoire, du système endocrinien, du système hématologique, du système neurologique ou du système cardiovasculaire), ou des participants qui ont une anomalie congénitale du métabolisme. Les participants ayant des antécédents de crises à l'âge adulte sont exclus.
35. Tout antécédent de chirurgie gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, hépatectomie, néphrotomie, résection d'organe digestif, mais pas de cholécystectomie) lors du dépistage.
36. Tout symptôme cliniquement anormal ou déficience d'organe trouvé par les antécédents médicaux lors du dépistage et les examens physiques, les évaluations des signes vitaux, les résultats d'ECG ou les résultats de tests de laboratoire nécessitant un traitement médical lors du dépistage.
37. Un intervalle QT/QTc prolongé (QTcF > 450 ms) démontré à l'ECG lors du dépistage ou de la consultation de référence. Antécédents de facteurs de risque de torsade de pointes (p. ex., insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou utilisation concomitante de médicaments qui ont prolongé l'intervalle QT/QTc.
38. Antécédents connus d'allergie médicamenteuse cliniquement significative lors du dépistage.
39. Antécédents connus d'allergies alimentaires ou présentement une allergie saisonnière ou pérenne importante lors du dépistage.
40. Connu pour être séropositif au dépistage.
41. Hépatite virale active (B ou C) démontrée par une sérologie positive lors du dépistage.
42. Antécédents de dépendance ou d'abus de drogue ou d'alcool au cours de l'année précédant le dépistage, ou ceux qui ont un test de dépistage de drogue dans l'urine ou un test d'alcoolémie (ou d'urine) positif lors du dépistage ou de la ligne de base.
43. La consommation de suppléments nutritionnels, de jus et de préparations à base de plantes ou d'autres aliments ou boissons susceptibles d'affecter les diverses enzymes et transporteurs métabolisant les médicaments (par exemple, alcool, pamplemousse, jus de pamplemousse, boissons contenant du pamplemousse, jus de pomme ou d'orange, légumes de la moutarde [p. ex., chou frisé, brocoli, cresson, chou vert, chou-rave, choux de Bruxelles, moutarde] et viandes grillées) dans la semaine précédant l'administration.
44. Prise de préparations à base de plantes contenant du millepertuis dans les 4 semaines précédant l'administration.
45. Utilisation de médicaments sur ordonnance, à l'exception de ceux autorisés par les critères d'inclusion/exclusion (par exemple, la contraception) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'administration.
46. Prise de médicaments en vente libre (OTC) dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant l'administration.
47. Actuellement inscrit dans une autre étude clinique ou utilisé un médicament ou un dispositif expérimental dans les 28 jours ou 5 fois la demi-vie du médicament expérimental, selon la plus longue des deux, précédant le consentement éclairé.
48. Réception de sang ou de produits sanguins dans les 4 semaines, ou don de sang dans les 4 semaines suivant le dosage.
49. Engagement dans un exercice intense dans les 2 semaines avant la ligne de base.