Eine Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik von E2609 und seiner Metaboliten bei Probanden mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden

Einschlusskriterien

1. Nichtraucher, männlich oder weiblich, ≥ 18 Jahre und ≤ 70 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung und mit einem Body-Mass-Index (BMI) von bis zu 40 kg/m2, einschließlich.
2. Für die Kohorten 1 und 2: Stabile leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung entsprechend der Child-Pugh-Klasse A bzw. B, dokumentiert durch Anamnese, körperliche Untersuchung und 1 oder mehrere der folgenden diagnostischen Verfahren, die in den medizinischen Unterlagen dokumentiert sind: Leberbiopsie, berechnet Tomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT), Ultraschall, Radionuklid-Leber-/Milz-Scan oder abdominale Laparoskopie. Teilnehmer, deren Leberbildgebung vor mehr als 1 Jahr durchgeführt wurde oder bei denen frühere Ergebnisse nicht verfügbar waren, sollten sich einer Leber-Ultraschalluntersuchung unterziehen, um sicherzustellen, dass die Leberstruktur mit der Diagnose einer Leberfunktionsstörung übereinstimmt und keine Ausschlussmerkmale vorliegen.
3. Für die Kohorten 1C und 2C: gesunde Teilnehmer, abgestimmt auf Teilnehmer mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung in Bezug auf Alter (±10 Jahre), Körpergewicht (±20 %) und Geschlecht; und wie bestimmt durch keine klinisch signifikante Abweichung vom Normalwert in der Anamnese, körperlichen Untersuchung, Elektrokardiogramm (EKG) und klinischen Laborbestimmungen.

Ausschlusskriterien

Für alle Teilnehmer (Kohorten 1, 2, 1C und 2C)

1. Weibliche Teilnehmer, die beim Screening oder Baseline stillen oder schwanger sind (wie durch einen positiven Beta-Human-Choriongonadotropin [ß-hCG]-Test dokumentiert. Eine separate Ausgangsbeurteilung ist erforderlich, wenn ein negativer Screening-Schwangerschaftstest mehr als 72 Stunden vor der Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde.

2. Frauen im gebärfähigen Alter, die:

   • ungeschützten Geschlechtsverkehr innerhalb von 30 Tagen vor Studieneintritt hatten und die einer hochwirksamen Verhütungsmethode nicht zustimmen (z. B. vollständige Abstinenz, Intrauterinpessar, Doppelbarrieremethode [wie Kondom plus Diaphragma mit Spermizid], Verhütungsmittel). Implantat, ein orales Kontrazeptivum oder einen vasektomierten Partner mit bestätigter Azoospermie haben) während des gesamten Studienzeitraums oder für 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments.
   • derzeit abstinent sind und nicht damit einverstanden sind, eine Doppelbarrierenmethode (wie zuvor beschrieben) anzuwenden oder während des Studienzeitraums oder für 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten.
   • Hormonelle Kontrazeptiva verwenden, aber keine stabile Dosis des gleichen hormonellen Kontrazeptivums einnehmen, außer denen, die Estradiol enthalten, für mindestens 4 Wochen vor der Dosierung, und die nicht damit einverstanden sind, dasselbe Kontrazeptivum während der Studie oder für 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments zu verwenden.
   • innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme Östradiol-haltige hormonelle Kontrazeptiva anwenden (HINWEIS: Alle Frauen gelten als gebärfähig, es sei denn, sie sind seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal [amenorrhoisch], in der entsprechenden Altersgruppe und ohne andere bekannte oder vermutete Ursache] oder chirurgisch sterilisiert wurden [z. B. bilaterale Tubenligatur, totale Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie; alle mit Operation mindestens 1 Monat vor der Verabreichung]).
3. Männer, die keine erfolgreiche Vasektomie hatten (unbestätigte Azoospermie) oder sie und ihre Partnerinnen die in Ausschlusskriterium 2 genannten Kriterien nicht erfüllen (z. B. keine Bereitschaft, auf sexuelle Aktivitäten zu verzichten, nicht im gebärfähigen Alter oder während der gesamten Studie eine hochwirksame Empfängnisverhütung praktizieren). Zeitraum oder für 28 Tage nach Absetzen des Studienmedikaments).
4. Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen.
5. Unfähigkeit, venös punktiert zu werden und/oder einen venösen Zugang zu tolerieren. Für Teilnehmer mit eingeschränkter Leberfunktion (Kohorten 1 und 2)
6. Jede signifikante akute medizinische Erkrankung (z. B. neue Erkrankungen oder Verschlechterung oder bereits bestehende Erkrankungen) innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme.
7. Erkrankungen, die mit stabilen Medikamentendosen nicht angemessen und stabil kontrolliert werden oder die nach klinischer Meinung des Prüfarztes die Studienverfahren oder die Sicherheit der Teilnehmer innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung beeinträchtigen können; B. psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, der Niere, des Atmungssystems, des endokrinen Systems, des hämatologischen Systems, des neurologischen Systems oder des kardiovaskulären Systems oder Teilnehmer mit einer angeborenen Stoffwechselstörung. Teilnehmer mit Krampfanfällen im Erwachsenenalter sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte sind ausgeschlossen.
8. Vorgeschichte von Ösophagus- und Magenvarizenblutung innerhalb der letzten 3 Monate, es sei denn, der Teilnehmer hat eine endoskopische Therapie mit der entsprechenden Dokumentation (z. B. Endoskopiebericht) über die erfolgreiche Ablation von Ösophagusvarizen abgeschlossen; Teilnehmer mit Ösophagusvarizen können eingeschlossen werden, wenn sie nicht innerhalb der letzten 3 Monate bluteten oder angemessen durch Ablationstherapie behandelt wurden.
9. Spontane bakterielle Peritonitis innerhalb von 3 Monaten vor der Einnahme.
10. Behandlung mit Plasmapherese innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung.
11. Primär cholestatische Lebererkrankungen (z. B. primär biliäre Zirrhose oder primär sklerosierende Cholangitis).
12. Aktuelle oder aktuelle (innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening) Vorgeschichte einer signifikanten Magen-Darm-Erkrankung, die nicht auf eine Leberfunktionsstörung zurückzuführen ist.
13. Autoimmunerkrankung der Leber.
14. Aktive alkoholische Hepatitis, bestimmt entweder klinisch oder durch Histologie nach Ermessen des Prüfarztes.
15. Anamnese eines Hepatoms oder einer metastasierten Erkrankung der Leber.
16. Vorhandensein von schwerem Aszites oder Ödem.
17. Vorhandensein eines hepatopulmonalen Syndroms oder Hydrothorax oder eines hepatorenalen Syndroms.
18. Bekannte signifikante Blutungsdiathese, die mehrere Venenpunktionen ausschließen könnte (International Normalized Ratio [INR] >2,5).
19. Jeder größere chirurgische Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung.
20. Jede Bauchoperation in der Anamnese, die die Pharmakokinetik (PK) von E2609 beeinflussen könnte (z. B. Hepatektomie, Nephrektomie, Resektion des Verdauungsorgans, transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunt [TIPS]) beim Screening oder Baseline (Cholezystektomie in der Anamnese muss kein Ausschlusskriterium sein).
21. Spende von Blut oder Plasma innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme.
22. Erhalt von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung.
23. Beim Screening bekanntermaßen Human Immunodeficiency Virus (HIV)-positiv.
24. Kreatinin-Clearance < 60 ml/min beim Screening oder Baseline, wie anhand der Cockroft- und Gault-Gleichung berechnet.
25. Bekannte Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Arzneimittelallergie beim Screening.
26. Bekannte Vorgeschichte von Nahrungsmittelallergien oder derzeit auftretende signifikante saisonale oder ganzjährige Allergie beim Screening.
27. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholabhängigkeit oder -missbrauch innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder diejenigen, die einen positiven Urin-Drogentest oder Atem- (oder Urin-)Alkoholtest beim Screening oder Baseline haben, es sei denn, ein verschriebenes Medikament für die zugrunde liegende Erkrankung ist die Ursache für den positiven Urin Bildschirm.
28. Ein verlängertes QT/QTc-Intervall (QTc Fridericia [QTcF] > 480 ms), das beim Screening oder bei Studienbeginn im EKG nachgewiesen wurde. Eine Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte von Long-QT-Syndrom).
29. Derzeit in eine andere klinische Studie aufgenommen oder ein Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 28 Tagen oder 5-mal der Halbwertszeit des Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist, vor der Einverständniserklärung verwendet.
30. Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln, Säften und Kräuterzubereitungen oder anderen Lebensmitteln oder Getränken, die die verschiedenen Arzneimittel metabolisierenden Enzyme und Transporter beeinflussen können (z. B. Alkohol, Grapefruit, Grapefruitsaft, Grapefruit-haltige Getränke, Apfel- oder Orangensaft, Gemüse aus dem Senfgrün). Familie [z. B. Grünkohl, Brokkoli, Brunnenkresse, Blattkohl, Kohlrabi, Rosenkohl, Senf] und gegrilltes Fleisch) innerhalb von 1 Woche vor der Dosierung.
31. Einnahme von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme.

32. Engagement in anstrengendem Training innerhalb von 2 Wochen vor Baseline.

    Für gesunde Teilnehmer (Kohorten 1C und 2C)

33. Klinisch signifikante Erkrankung, die eine medizinische Behandlung innerhalb von 8 Wochen erfordert, oder eine klinisch signifikante Infektion, die eine medizinische Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach der Verabreichung erfordert.
34. Nachweis einer Krankheit, die das Ergebnis der Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung beeinflussen könnte; B. psychiatrische Erkrankungen und Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, der Leber, der Niere, des Atmungssystems, des endokrinen Systems, des hämatologischen Systems, des neurologischen Systems oder des kardiovaskulären Systems) oder Teilnehmer mit einer angeborenen Stoffwechselstörung. Teilnehmer mit Krampfanfällen im Erwachsenenalter sind ausgeschlossen.
35. Jegliche Magen-Darm-Chirurgie in der Vorgeschichte, die die Arzneimittelabsorption beeinflussen kann (z. B. Hepatektomie, Nephrotomie, Resektion des Verdauungsorgans, aber keine Cholezystektomie) beim Screening.
36. Alle klinisch abnormen Symptome oder Organbeeinträchtigungen, die in der Anamnese beim Screening festgestellt wurden, und bei körperlichen Untersuchungen, Vitalfunktionsbeurteilungen, EKG-Befunden oder Labortestergebnissen, die eine medizinische Behandlung beim Screening erfordern.
37. Ein verlängertes QT/QTc-Intervall (QTcF > 450 ms), das beim Screening oder bei Studienbeginn im EKG nachgewiesen wurde. Eine Vorgeschichte von Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familienanamnese des Long-QT-Syndroms) oder die Verwendung von Begleitmedikationen, die das QT/QTc-Intervall verlängerten.
38. Bekannte Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Arzneimittelallergie beim Screening.
39. Bekannte Vorgeschichte von Nahrungsmittelallergien oder derzeit auftretende signifikante saisonale oder ganzjährige Allergie beim Screening.
40. Beim Screening als HIV-positiv bekannt.
41. Aktive Virushepatitis (B oder C), wie durch positive Serologie beim Screening nachgewiesen.
42. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholabhängigkeit oder -missbrauch innerhalb des 1-Jahres vor dem Screening oder diejenigen, die beim Screening oder bei Baseline einen positiven Urin-Drogentest oder Atem- (oder Urin-)Alkoholtest haben.
43. Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln, Säften und Kräuterzubereitungen oder anderen Lebensmitteln oder Getränken, die die verschiedenen Arzneimittel metabolisierenden Enzyme und Transporter beeinflussen können (z. B. Alkohol, Grapefruit, Grapefruitsaft, Grapefruit-haltige Getränke, Apfel- oder Orangensaft, Gemüse aus dem Senfgrün). Familie [z. B. Grünkohl, Brokkoli, Brunnenkresse, Blattkohl, Kohlrabi, Rosenkohl, Senf] und gegrilltes Fleisch) innerhalb von 1 Woche vor der Dosierung.
44. Einnahme von pflanzlichen Zubereitungen mit Johanniskraut innerhalb von 4 Wochen vor der Einnahme.
45. Verwendung von verschreibungspflichtigen Medikamenten mit Ausnahme derjenigen, die gemäß den Einschluss-/Ausschlusskriterien erlaubt sind (z. B. Verhütung) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der Einnahme.
46. Einnahme von rezeptfreien (OTC) Medikamenten innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der Dosierung.
47. Derzeit in eine andere klinische Studie aufgenommen oder ein Prüfpräparat oder -gerät innerhalb von 28 Tagen oder 5x der Halbwertszeit des Prüfpräparats, je nachdem, was länger ist, vor der Einverständniserklärung verwendet.
48. Erhalt von Blut oder Blutprodukten innerhalb von 4 Wochen oder Blutspende innerhalb von 4 Wochen nach der Einnahme.
49. Engagement in anstrengendem Training innerhalb von 2 Wochen vor Baseline.